肺支氣管神經內分泌腫瘤的研究現狀

鄭容亮 綜述 常建華 審校

復旦大學附屬腫瘤醫院化療科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

肺支氣管神經內分泌腫瘤的研究現狀

鄭容亮 綜述 常建華 審校

復旦大學附屬腫瘤醫院化療科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

支氣管肺神經內分泌腫瘤約占所有肺惡性腫瘤的20%，可分為典型類癌、不典型類癌、大細胞神經內分泌癌和小細胞肺癌，其中小細胞肺癌為支氣管肺神經內分泌腫瘤最常見的類型。支氣管肺神經內分泌腫瘤的診斷主要依靠細胞神經內分泌形態及神經內分泌標志物?，F就其臨床病理特點、分子特征和研究現狀進行綜述。

肺腫瘤；神經內分泌；研究現狀

目前在世界范圍內，肺癌仍是癌癥死亡的重要原因。支氣管肺神經內分泌腫瘤(bronchopulmonary neuroendocrine tumor，BP-NET)是發生于肺和支氣管上皮的神經內分泌腫瘤，約占所有肺惡性腫瘤的20%，具有其特殊的生物學行為。本文旨在對BP-NET的臨床、病理、預后、治療和分子特征作一綜述。

現階段BP-NET仍按照2004年WHO分類法分成以下4種主要類型［1］：典型類癌(typical carcinoid，TC)、不典型類癌(atypical carcinoid，AC)、大細胞神經內分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)。按照分化程度亦可分為低級別(TC)、中級別(AC)和高級別(LCNEC和SCLC)NET，其惡性程度依次遞增。在BP-NET的分期上，最新的第7版UICC/AJCC分期系統推薦TNM分期適用于TC、AC和LCNEC［2］。而對于SCLC，臨床上常將其分為局限期和廣泛期。BP-NET的共同特點為：①具有神經內分泌形態(neuroendocrine morphology)，包括：器官樣、玫瑰花結樣、外周柵欄樣和小梁樣排列［3］；②神經內分泌標志物(neuroendocrine marker)陽性，其中常用的敏感性和特異性相對較高的有嗜鉻粒蛋白、突觸素和CD56(N-CAM)［4］。而每種BP-NET又各有特點，下面將分別敘述。

1 類癌(包括TC和AC)

1.1 臨床特點

類癌的平均發病年齡約為45～55歲，且沒有性別差異［5］。臨床上除了一般的呼吸系統癥狀外，類癌由于經常分泌活性激素，因而副腫瘤綜合征也較為常見。

1.2 病理組織學特征

類癌鏡下細胞結構的特點包括：多邊形或梭形的形態一致性、中度豐富的嗜酸性細胞質、粗顆粒狀核染色質和不明顯的核仁［4］；細胞增殖排列的特點包括：器官樣、玫瑰花結樣、外周柵欄樣和小梁樣排列［6］。根據核分裂像數和是否存在壞死可以區分TC和AC，TC核分裂像<2個/10HPF且無壞死，AC核分裂像2～10個/10HPF，部分伴有壞死(圈點樣壞死)。病理標本獲取方式對類癌的診斷影響甚大。在經支氣管/支氣管內活檢或細針穿刺活檢的小塊標本中，需要注意兩個問題：一是所取標本是否存在壞死或足夠的核分裂像來區分TC和AC；二是活檢部位容易出現機械性損傷，易被認為是壞死，而使TC誤診為AC。在免疫組化診斷中，類癌最常用的神經內分泌標志為嗜鉻粒蛋白、突觸素和CD56(N-CAM)，且通常呈彌漫強陽性。其他的神經內分泌標志亦有不少報道。甲狀腺轉錄因子-1(thyroid transcription factor-1，TTF-1)在類癌中的陽性率約為50%，更常見于周圍型類癌［7］。Lin等［8］發現胃腸道NET只檢測到CDX2陽性，肺NET只檢測到TTF-1陽性，兩者無交叉，因此認為可以用來鑒別原發灶不明的轉移性NET。大部分類癌細胞角蛋白為陽性，但約有20%為陰性。Ki-67增殖指數近年來被認為是區分不同種類BP-NET比較有效的標志，盡管其并未出現在2004年WHO肺神經內分泌腫瘤的診斷標準上。在TC中Ki-67增殖指數通常<5%，而AC通常為5%～20%(平均約10%)［9-11］。

1.3 治療和預后

在預后方面，TC患者5年OS>87%［12-13］，但仍有10%～15%的患者出現淋巴結轉移，3%～5%可出現遠處轉移［14］。因此，盡管TC患者預后相對較好，但仍不能認為其是良性腫瘤，而是低度惡性腫瘤。AC患者則常出現淋巴結轉移(約50%)和遠處轉移(約20%)［14］，5年OS約60%［15］。TC和AC對放化療相對不敏感，首選的治療手段仍為手術切除，大部分情況下采取肺葉切除術，手術過程中條件允許應盡可能進行淋巴結采樣以明確分期。由于類癌患者會出現遲發性轉移， Ferolla等［16］推薦類癌患者應進行最短期限為10年的隨訪。對于轉移性或不可手術切除的類癌患者，目前仍無標準治療手段。

2 LCNEC

2.1 臨床特點

LCNEC患者多為男性，且有吸煙史，平均發病年齡約為60歲［17］。臨床癥狀取決于腫瘤所在位置，影像學上發現腫瘤多呈周圍型［18］。與類癌相比，其異位激素分泌和副癌綜合征較為少見。

2.2 病理組織學特征

LCNEC于1991年由Travis等［3］首次引入到WHO分類中，它具有以下病理特征［1］：①神經內分泌形態如器官樣、玫瑰花結樣、外周柵欄樣和小梁樣排列；②核分裂像>10個/10HPF；③非小細胞結構特征，如大細胞體積、低核細胞質比、核仁明顯、囊泡狀染色質；④至少有1個神經內分泌標志陽性，如嗜鉻粒蛋白、突觸素或CD56(N-CAM)；⑤大片區域壞死。與類癌相似，TTF-1也表達于LCNEC，平均約為50%［19-20］，但有報道肺外器官如膀胱［21］、前列腺［22］的LCNEC亦有表達TTF-1，因此不能用來鑒別原因不明的轉移性LCNEC。另外，LCNEC的Ki-67增殖指數明顯偏高，為50%~100%［23］。LCNEC患者如符合上述病理特征則容易確診，事實上這些精細而微妙的病理特點很難全部在同一病理標本上發現，尤其是活檢或細胞穿刺標本。這也與病理觀察方法有關，例如切片的厚薄以及染色程度等。另外，LCNEC與其他的BP-NET甚至NSCLC有一定程度重疊的病理特征，或者說是臨界的病理特征，從而為診斷帶來了困難。例如個別LCNEC的核分裂像數不夠高，非小細胞結構不明顯等，而且低分化的NSCLC還可表現為廣泛壞死和高核分裂像數，甚至呈巢樣或外周柵欄樣增殖排列［24］，這種情況下可以考慮用神經內分泌標志進一步區分。根據NSCLC是否具有神經內分泌形態和神經內分泌標志陽性，Rekhtman［24］把NSCLC分為4種(表1)，其中非小細胞肺癌伴神經內分泌分化(NSCLC with NE differentiation，NSCLC-NED)指光鏡下不具有神經內分泌形態特征，但免疫組化和電鏡證明有神經內分泌分化的NSCLC，非小細胞肺癌伴神經內分泌形態(NSCLC with NE morphology，NSCLC-NEM)指光鏡下具有NE形態特征，但免疫組化神經內分泌指標陰性的NSCLC。

表 1 NSCLC根據神經內分泌形態和神經內分泌指標的分類Tab. 1 The classification of NSCLC by neuroendocrine morphology and neuroendocrine marker

2.3 治療和預后

大多數LCNEC患者均采取手術治療，但術后5年OS較低，為13%~57%［3］。即使是I期的LCNEC患者，術后5年OS也只有32.5%［25］。多項研究的多因素分析發現，LCNEC組織學類型本身就是較差的預后因子［25-26］。顯然單純手術的效果是不滿意的，那么術后化療是否能獲益。Veronesi等［27］和Saji等［28］通過回顧性分析發現，I期LCNEC患者進行誘導化療或術后化療均比單純手術效果好。對于化療方案的選擇，Rossi等［29］比較了SCLC標準化療方案(順鉑+依托泊苷)和NSCLC一線化療方案(吉西他濱+紫杉類)的臨床療效，結果顯示前者明顯改善了生存期(中位生存期分別為42和11個月，P<0.000 1)。但以上均是回顧性的小樣本分析，確切的結論仍需進一步探討。至于其他的治療手段，一項小型的成組病例分析表明，單用奧曲肽或奧曲肽聯合放療作為術后輔助治療是有效的［30］。而單純放療是否對LCNEC有效，目前可供參考的臨床資料較少。最近Igawa等［31］提出高級別非小細胞神經內分泌癌(high grade non-small cell neuroendocrine carcinoma，HNSCNEC)的概念及診斷標準。與LCNEC要求采用手術標本不同，HNSCNEC用小塊活檢標本即可，并且該研究中還比較了HNSCNEC和廣泛期SCLC的化療療效，結果顯示兩者療效相當，RR、1年生存率和中位生存時間分別為50%vs53%、34%vs48%、10vs12.3個月。總之，目前LCNEC最佳治療模式尚未明確，仍有待于更多的大型前瞻性隨機對照試驗的數據。

3 SCLC

3.1 臨床特點

SCLC約占所有肺癌的12%~20%，是BPNET最常見的類型，與吸煙密切相關。其臨床特點是惡性程度高，早期容易出現淋巴結轉移和遠處轉移。臨床上常分為局限期和廣泛期，約2/3患者確診時已處于廣泛期［32］。

3.2 病理組織學特征

2004年，WHO把SCLC分成單純型和復合型兩類［1］，兩者以混合的大細胞成分(如腺癌、鱗癌、大細胞癌等)是否超過全部腫瘤10%體積為界。SCLC鏡下通常具有以下病理學特征［1］：①神經內分泌形態如器官樣、玫瑰花結樣、外周柵欄樣和小梁樣排列；②小細胞結構特征如小細胞體積(細胞直徑<3個淋巴細胞大小)、細胞質不豐富、細顆粒狀核染色質、核仁不明顯或缺如；③大片區域壞死；④高核分裂像數，平均60～80個/10HPF；⑤常見的神經內分泌標志陽性，如嗜鉻粒蛋白、突觸素或CD56(N-CAM)。SCLC的其他免疫組化指標還包括角蛋白、TTF-1和Ki-67增殖指數，其中角蛋白幾乎在所有SCLC中均有表達，TTF-1的陽性率為70%~80%［19-20］，Ki-67增殖指數為80%~100%［23］。由于TTF-1也在肺外器官表達陽性，因此不能用來鑒別原發灶不明的SCLC［33］。

值得注意的是，SCLC的病理標本常常來源于小塊活檢或細胞穿刺，因此不可避免造成機械損傷和擠壓現象的出現，在NE標志陽性的情況下，其他類型的BP-NET容易過度診斷為SCLC。

3.3 治療和預后

SCLC是BP-NET中惡性程度最高的腫瘤，其生存期以月為計算單位，長期生存極少見(5年OS<5%)［34］。較差的預后因子包括低PS評分、庫欣綜合征、持續吸煙和出現遠處轉移，而女性性別為較好的預后因子［35］。SCLC對放化療均敏感，因而同期放化療是目前主要的治療手段，一線的化療方案為鉑類+依托泊苷［35］。而對于放化療后再進行手術治療，有研究表明并無更多的生存獲益［36-37］。由于約50%～80%的SCLC患者會出現腦轉移，Samson等［37］建議SCLC患者最好進行預防性腦放射治療。

4 BP-NET的分子水平表達特點

Onuki等［38］發現高級別BP-NET的3p、RB、5q21、9p和p53發生雜合性丟失的頻率比低級別BP-NET高，而在高級別BP-NET中，SCLC發生5q21雜合性丟失的頻率比LCNEC高。另外，p53基因異常的患者隨著腫瘤的惡性程度增加，從TC到SCLC發生比例亦增多，其中TC無p53突變，AC為25%，LCNEC為59%，SCLC為71%，這與先前的報道數據是相近的［39］。P16INK4/cyclin D1/Rb旁路是神經內分泌腫瘤中影響細胞周期停滯在G1期的關鍵因素，在LCNEC和SCLC中，Rb缺失是Rb旁路調節異常最常見的機制［40-41］。在細胞凋亡方面，Brambilla等［42］發現與TC和AC以表達促凋亡基因Bax為主相比，LCNEC和SCLC高表達抗凋亡基因Bcl-2，這導致了其較短的腫瘤倍增時間和較高的腫瘤侵襲性［38］。另有研究發現，c-kit蛋白在LCNEC和SCLC的表達水平較類癌要高，約為60%，而c-kit是否為預后因子則結論不一［43-45］。Kanteti等［46］發現BP-NET中均有表達成對框基因PAX5，尤其是在LCNEC和SCLC，更重要的是PAX5作為c-met的上游調節轉錄因子，阻斷PAX5對c-met抑制劑有協同作用。而Song等［47］進一步發現，在LCNEC和SCLC中更常見PAX5和c-met共同表達(前者r=0.5，P=0.001，后者r=0.81，P=0.001)，這或許預示雙重阻斷PAX5和c-met的策略是有效的。EGFRTKI在NSCLC靶向治療中日趨成熟，近幾年來報道了11例SCLC患者EGFR突變陽性，6例為19號外顯子突變，4例為21號外顯子突變，1例為18號外顯子突變，其中4例進行了吉非替尼治療并有2例獲得PR［48-54］。De Pas等［55］2011年報道了1例LCNEC患者EGFR 19號外顯子突變陽性，該患者對吉非替尼反應良好。

5 BP-NET分級、分類的新進展

BP-NET分類已經歷數次變動，一方面是由于檢測手段的改進，另一方面是分類必須兼顧臨床上的實用性和病理上的精確性所帶來的結果。但無論何種分類均以神經內分泌形態和神經內分泌標志物為核心來判斷。Moran等［56］于2009年提出對于手術切除標本的BP-NET分級如下：類癌型微小瘤(病灶直徑<0.5 cm)；G1：高分化神經內分泌癌或低級別神經內分泌癌，核分裂像數<3個/10HPF；G2：中分化神經內分泌癌或中級別神經內分泌癌，核分裂像數3～10個/10HPF；G3：低分化神經內分泌癌或高級別神經內分泌癌；SCLC(常見的神經內分泌標志陽性，核分裂像數>10個/10HPF)；LCNEC(滿足神經內分泌形態特征，至少有1個神經內分泌標志陽性)。

Moran提出的分類實際是WHO 2004分類的延伸，它兼顧了SCLC和LCNEC沒有表達神經內分泌標志的情況，故在臨床應用上有一定可取之處。在WHO 2010胃腸胰神經內分泌腫瘤的最新分級中，已采用核分裂像數和Ki-67增殖指數進行分級。近期有文獻資料顯示，Ki-67增殖指數可以較好地區分TC、AC、LCNEC和SCLC［5-6，23］。因此，Ki-67增殖指數有望成為進一步完善BP-NET分級的新指標。

6 總結

不同種類的BP-NET惡性程度差異甚大，其預后、治療手段和臨床療效也不同(表2)［57］。BP-NET之間的鑒別診斷目前臨床主要依靠神經內分泌形態、核分裂像、壞死特征和神經內分泌標志。對于小塊活檢或細胞穿刺標本，Ki-67增殖指數是比較有效的鑒別指標?，F階段BPNET的治療手段還比較有限，且只有SCLC的治療模式較為成熟。NSCLC的治療已經進入到分子水平的個體化治療時代，而BP-NET的分子特征目前尚未明朗，需要更多的臨床觀察和研究。更加準確的輔助診斷手段和包括靶向治療在內的更為有效而成熟的治療模式仍是攻克BPNET的關鍵。

表 2 BP-NET的特點比較Tab. 2 The comparison of character between BP-NET

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The research status of bronchopulmonary neuroendocrine tumor

ZHENG Rong-liang, CHANG Jian-hua(Department of Chemotherapy, Fudan University Shanghai Cancer Hospital, and Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032,China)

CHANG Jian-hua E-mail：changjianhua@163.com

Bronchopulmonary neuroendocrine tumor takes up about 20% of all the lung malignancy and can be classified as typical carcinoid, atypical carcinoid, large cell neuroendocrine carcinoma and small cell lung cancer. It is mainly diagnosed by cell neuroendocrine morphology and neuroendocrine marker. This review was tended to prof i le the clinical pathology character, molecular feature and the research status of bronchopulmonary neuroendocrine tumor.

Lung neoplasms; Neuroendocrine; Research status

10.3969/j.issn.1007-3969.2012.05.014

R734.2

A

1007-3639(2012)04-0389-07

常建華 E-mail:changjianhua@163.com

2011-12-28

2012-03-27）