曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)及紫杉類(lèi)方案在乳腺癌新輔助化療中安全性的觀察和分析

謝奕彪 邊莉 王濤 張少華 吳世凱 宋三泰 江澤飛

解放軍307醫(yī)院乳腺腫瘤科，北京 100071

曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)及紫杉類(lèi)方案在乳腺癌新輔助化療中安全性的觀察和分析

謝奕彪*邊莉 王濤 張少華 吳世凱 宋三泰 江澤飛

解放軍307醫(yī)院乳腺腫瘤科，北京 100071

乳腺癌；新輔助化療；不良反應(yīng)

人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor，HER-2)是乳腺癌明確的預(yù)后指標(biāo)，HER-2陽(yáng)性的乳腺癌具有惡性度高、預(yù)后差等特點(diǎn)，應(yīng)用曲妥珠單抗能夠有效的提高pCR率。NOAH臨床研究證實(shí)，新輔助化療中采用曲妥珠單抗聯(lián)合AT方案對(duì)比單純化療能顯著提高pCR率(P=0.002)［1］。目前相關(guān)的研究報(bào)道相對(duì)較少，由于蒽環(huán)類(lèi)和曲妥珠單抗均存在心臟毒性，盡管最新的Meta分析認(rèn)為，新輔助化療階段曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物不增加心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)［2］，但是在新輔助化療階段針對(duì)HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者如何安全地從曲妥珠單抗聯(lián)合化療中獲益成為廣泛關(guān)注的問(wèn)題。為此，本研究總結(jié)27例HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者接受表柔比星及多西紫他賽聯(lián)合曲妥珠單抗(ATH方案)新輔助治療中的相關(guān)數(shù)據(jù)，旨在為HER-2陽(yáng)性患者新輔助化療階段的治療提供新的選擇。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取解放軍307醫(yī)院乳腺腫瘤科2008年12月—2011年12月經(jīng)病理確診的乳腺癌患者27例，均為女性，年齡34～59歲，平均年齡45.6歲，均為免疫組化檢測(cè)HER-2(+++)或FISH檢測(cè)陽(yáng)性，腫瘤長(zhǎng)徑為3～5 cm，17例患者有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，10例患者行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)未見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。無(wú)既往心臟相關(guān)疾病史，未接受過(guò)化療及縱隔放療。

1.2 研究方法

所有患者均行ATH新輔助化療方案，具體劑量為表柔比星75 mg/m2聯(lián)合多西他賽75 mg/m2，同時(shí)給予曲妥珠單抗4 mg/m2，21 d為1個(gè)周期。

按RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)，4個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和疾病穩(wěn)定(SD)。監(jiān)測(cè)腫瘤縮小情況以及手術(shù)后病理是否達(dá)到病理完全緩解(pCR)。

化療過(guò)程中監(jiān)控患者的心臟毒性相關(guān)癥狀，做心電圖及心臟超聲檢查，根據(jù)療效及心臟癥狀調(diào)整方案周期數(shù)。

表 1 27例原發(fā)性乳腺癌患者的基本情況表Tab. 1 Clinicopathological characteristics and clinical outcomes of the 27 primary breast cancer

NST: Neoadjuvant systemic therapy; pCR: Pathologic complete response.

1.3 儀器

使用Eclipse-850型心電圖記錄儀，描記紙速為25 mm/s，電壓設(shè)定為1 mV， 患者入院后在每次化療期間分別描記十二導(dǎo)心電圖，由專(zhuān)業(yè)人員對(duì)比分析每個(gè)周期心電圖改變的類(lèi)型。

2 結(jié) 果

2.1 患者完成新輔助治療周期數(shù)統(tǒng)計(jì)

大部分患者常規(guī)完成ATH新輔助方案4個(gè)周期，部分患者不能耐受4個(gè)周期治療，也有部分患者耐受性良好，完成超過(guò)4個(gè)周期ATH新輔助治療(表2)。

表 2 新輔助完成周期數(shù)目統(tǒng)計(jì)Tab. 2 Cycles count of NST

2.2 患者新輔助治療療效統(tǒng)計(jì)

患者經(jīng)過(guò)4個(gè)周期治療后根據(jù)腫瘤大小進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其中CR 2例，PR 22例，SD 3例。pCR率為29.6%。

2.3 新輔助治療患者出現(xiàn)心臟毒性及異常心電圖情況

在全部新輔助治療患者中，共有3例患者出現(xiàn)心臟毒性相關(guān)癥狀，主要表現(xiàn)為心悸、胸悶，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)活動(dòng)后憋氣等左心衰表現(xiàn)，4例患者出現(xiàn)心電圖變化，主要表現(xiàn)為房早、室早。治療過(guò)程中，2例患者出現(xiàn)明顯的B型鈉酸肽(BNP)水平升高現(xiàn)象，同時(shí)伴隨出現(xiàn)明顯胸悶，憋氣癥狀，均不能耐受ATH方案，序貫至多西紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗(TH)新輔助治療。4例出現(xiàn)心臟癥狀患者序貫至TH治療后繼續(xù)監(jiān)測(cè)患者心臟相關(guān)情況，癥狀明顯改善，2例出現(xiàn)BNP變化的患者在序貫至TH輔助治療方案后癥狀較前明顯改善，復(fù)查BNP較前明顯下降(表3)。

表 3 患者心臟毒性癥狀及心電圖情況Tab. 3 Cardiac toxicity and ECG change

3 討 論

對(duì)初診為乳腺癌的患者，手術(shù)治療不再是唯一的選擇，針對(duì)有保乳手術(shù)意向的患者或不適合手術(shù)的局部晚期乳腺癌患者，新輔助治療能夠降低臨床分期，使患者獲得手術(shù)切除或者保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)，也可以有效地觀察藥物敏感性，避免無(wú)效治療的長(zhǎng)期延續(xù)，同時(shí)新輔助治療后達(dá)到pCR的患者，其無(wú)病生存期和總體生存期均可獲得明顯的提高［3-4］。

HER-2過(guò)表達(dá)患者具有生物學(xué)惡性度高，生存期短，預(yù)后不良等特點(diǎn)，隨著曲妥珠單抗在輔助治療和解救治療中的應(yīng)用逐漸成為常規(guī)，HER-2陽(yáng)性患者的預(yù)后獲得了明顯改善［5］。近年來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道，在HER-2陽(yáng)性患者的新輔助治療階段加入曲妥珠單抗能夠提高新輔助治療的有效率，可提高pCR率30%～70%［6-7］。

對(duì)HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者，新輔助治療中應(yīng)用推薦的AT方案同時(shí)聯(lián)合曲妥珠單抗，能夠提高有效率。在本科室收治的接受ATH方案新輔助化療的患者中，CR 2例，PR 22例，SD 3例，而經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)，pCR率為29.6%，與文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)相似［8］。

盡管蒽環(huán)類(lèi)和曲妥珠單抗都具有心臟毒性，均會(huì)引起充血性心力衰竭表現(xiàn)，但是在嚴(yán)格的患者管理和監(jiān)控下，蒽環(huán)類(lèi)和曲妥珠單抗的聯(lián)合應(yīng)用同樣是安全可行的，在這27例新輔助治療患者中，經(jīng)ATH方案2個(gè)周期治療后僅有4例患者出現(xiàn)了胸悶、憋氣、心悸等心臟相關(guān)癥狀，對(duì)這些患者復(fù)查心電圖顯示均不同程度的出現(xiàn)了竇性心動(dòng)過(guò)速、室早、房早等心電圖變化。BNP是一種由心房產(chǎn)生的一種心源性激素，在早期檢測(cè)由蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心肌毒性方面具有重要的作用。本研究中，2例患者BNP明顯升高，盡管針對(duì)這些患者行心臟超聲檢查，左室射血分?jǐn)?shù)均高于50%，但基于臨床癥狀、心電圖及心肌標(biāo)志物的改變，仍然將這些患者停用ATH方案提前序貫至多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗的方案中。有2例患者未出現(xiàn)心臟癥狀，僅在治療過(guò)程中復(fù)查心電圖顯示出現(xiàn)室早，非特異性ST-T段升高等表現(xiàn)，左室射血分?jǐn)?shù)均>60%，對(duì)這樣的患者在密切監(jiān)控心臟癥狀的情況下，患者安全完成了4個(gè)周期ATH新輔助治療，心電圖未出現(xiàn)進(jìn)一步變化，提示這些患者完全可以耐受蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合曲妥珠單抗的治療。

所有27例患者在接受ATH方案治療后均序貫至TH方案進(jìn)行治療，治療中繼續(xù)監(jiān)測(cè)患者的心臟毒性相關(guān)情況，所有患者均未出現(xiàn)心臟相關(guān)癥狀，心臟超聲結(jié)果顯示左室射血分?jǐn)?shù)均>60%，其中22例患者順利接受手術(shù)治療，未出現(xiàn)心臟相關(guān)癥狀，提示蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合曲妥珠單抗治療在短期心臟毒性方面是安全的，但是蒽環(huán)類(lèi)和曲妥珠單抗均可引起遠(yuǎn)期的心臟損害，心臟相關(guān)的癥狀和改變有可能在治療幾年后出現(xiàn)。因此，針對(duì)這部分患者我科還將進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，評(píng)價(jià)其遠(yuǎn)期安全性。

綜上所述，化療聯(lián)合曲妥珠單抗的新輔助治療方案能夠提高HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的有效率和pCR率，而針對(duì)有心臟毒性的蒽環(huán)類(lèi)藥物和曲妥珠單抗的聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)當(dāng)密切觀察患者的癥狀，心電圖變化，心肌標(biāo)志物改變及心臟左室射血分?jǐn)?shù)，在嚴(yán)格的臨床管理下，新輔助治療的ATH方案可以安全地聯(lián)合應(yīng)用。

［1］江澤飛, 邵志敏, 徐兵河. 人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí)［J］. 中華腫瘤雜志, 2010, 32(2):158-160.

［2］廖寧, 張國(guó)淳, 李學(xué)瑞, 等. 聯(lián)合曲妥珠單抗的新輔助化療方案用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的Meta 分析［J］. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2009, 29(5): 943-945.

［3］MAURI D, PAVLIDIS N, IOANNIDIS J P, et al. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a metaanalysis［J］. J Natl Cancer Inst, 2005, 97: 188-194.

［4］VAN DER HAGE J A, VAN DE VELDE C J, TUBIANAHULIN M, et al. Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902［J］. J Clin Oncol, 2001, 19: 4224-37.

［5］DEMONTY G, BERNARD-MARTY C, PUGLISI F, et al.Progress and new standards of care in the management of HER-2 positive breast cancer［J］. Eur J Cancer, 2007, 43:497-509.

［6］LAZARIDIS G, PENTHEROUDAKIS G, PAVLIDIS N.Integrating trastuzumab in the neoadjuvant treatment of primary breast cancer: accumulating evidence of efficacy,synergy and safety［J］. Crit Rev Oncol Hematol, 2008, 66:31-41.

［7］VON MINCKWITZ G, KAUFMANN M, KUMMEL S, et al. Integrated meta-analysis on 6402 patients with early breast cancer receiving neoadjuvant anthracycline-taxane± trastuzumab containing chemotherapy［J］. Cancer Res,2009, 69(Suppl 2): 79.

［8］LAZARIDIS G, PENTHEROUDAKIS G, PAVLIDIS N.Integrating trastuzumab in the neoadjuvant treatment of primary breast cancer: accumulating evidence of efficacy,synergy and safety［J］. Crit Rev Oncol Hematol, 2008, 66:31-41.

10.3969/j.issn.1007-3969.2012.05.015

R737.9

A

1007-3639(2012)05-0396-03

*：軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院，北京 100853

江澤飛 E-mail:jiangzefei@medmail.com.cn

2012-02-03

2012-04-17）