從不同類型抗HER-2靶向治療中雙重獲益的轉移性乳腺癌1例

邊莉 宋金潔 張會強 王濤 江澤飛

軍事醫學科學院附屬醫院乳腺腫瘤科，北京 100071

兩種不同類型的抗人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)靶向藥物曲妥珠單抗(赫賽汀)及拉帕替尼顯著改善了HER-2陽性轉移性乳腺癌患者無進展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)［1］。然而，臨床上能夠分別從這兩種藥物治療中雙重獲益的患者比例并不高，現將我科1例從抗HER-2治療中雙重獲益的HER-2陽性轉移性乳腺癌病例報告如下。

1 臨床資料

1.1 治療經過

患者為62歲女性，于2004年12月確診為左乳腺癌并腋窩淋巴結、肝臟轉移，雌激素受體(ER)(-)、孕激素受體(PR)(-)、HER-2(+++)。行紫杉醇聯合表柔比星解救化療4個周期，療效評價為部分緩解(partial remission，PR)，于2005年3月行左乳腺癌姑息切除術。之后依次應用紫杉醇聯合順鉑、多西他賽聯合吡柔比星、長春瑞濱聯合卡鉑、替加氟聯合吉西他濱等多線化療，停止治療4個月后疾病進展。于2008年7—9月行曲妥珠單抗聯合卡培他濱治療3個周期，劑量：曲妥珠單抗440 mg，靜滴，第1天；卡培他濱4 000 mg(2 139 mg/m2)，每日分2次口服，第1～14天，21 d為1個周期，療效評價為PR，肝轉移灶明顯縮小，治療結束后僅見個別病灶殘留(圖1)。治療初期患者的3項腫瘤標志物均高于正常值上限：CEA 43.58 ng/mL(上限4.3 ng/mL)、CA15-3 33.65 U/mL(上限25 U/mL)、CA-125 43 U/mL(上限35 U/mL)，治療3個周期后復查患者的3項腫瘤標志物均降至正常范圍內。患者由于經濟原因無法承受后續曲妥珠單抗治療，進入拉帕替尼擴展期臨床研究(全球慈善贈藥項目)。于2008年9月27日開始拉帕替尼聯合卡培他濱治療，劑量：拉帕替尼1 250 mg，口服，每日1次；卡培他濱4 000 mg(2 139 mg/m2)，每日分2次口服，第1～14天，21 d為1個周期。治療期間于2010年1月19日(治療20個周期后)肝轉移灶達到完全緩解(complete remission，CR)，之后保持CR狀態。至2011年10月10日(治療48個周期后)出現頭暈、嘔吐癥狀，頭顱磁共振(MRI)檢查提示新發腦膜轉移(孤立病灶位于右頂葉，最大徑4.0 cm)，然而此時顱外轉移(肝轉移)仍處于CR狀態。于2011年10月行右頂葉腫物切除術，病理提示乳腺癌腦轉移，免疫組化結果顯示ER(-)，PR(-)，HER-2(+++)，Ki-67(約30%)，PTEN(-)，EGFR(-)，P53(+)。術后行全腦放療(6 MV X線，總劑量4 000 cGy，分割劑量每次200 cGy，共20次)，同時繼續卡培他濱單藥鞏固治療至2012年5月10日(7個月)，肝臟MRI提示多發肝轉移小病灶復現(圖1)。

1.2 治療安全性

患者應用曲妥珠單抗聯合卡培他濱治療期間肝功能正常，應用拉帕替尼聯合卡培他濱治療后總膽紅素(TBiL)、谷草轉氨酶(ALT)和谷丙轉氨酶(AST)均逐漸升高。治療6個月時TBiL升高達63.7 μmol/L(3度)，AST升高達113 U/L(2度)，ALT升高達50 U/L(1度)，給予降膽紅素、降酶等對癥治療，并且將卡培他濱劑量由4 000 mg/d減至3 500 mg/d。此后ALT逐漸降至正常，TBiL雖有所下降，但仍維持在30～60 μmol/L(2度)。治療1年7個月時TBiL再次升高至60.2 μmol/L(3度)，將卡培他濱劑量由3 500 mg/d減至3 000 mg/d，此后TBiL呈逐漸下降趨勢。肝功能主要指標變化與治療用藥和治療時間的對應見圖2。

患者在拉帕替尼聯合卡培他濱治療3個月時出現手足綜合征(hand-foot syndrome，HFS)1度，主要表現為雙手、雙足皮膚色素沉著及干燥脫皮，雙足共3個腳趾甲溝炎，治療藥物均未減量或暫停。受累腳趾經局部涂抹紅霉素軟膏約1個月后緩解，至治療結束，患者雙手、雙足皮膚持續色素沉著及偶發小裂口，可以自愈。患者在治療過程 中未出現腹瀉、皮疹等不良反應。

2 討 論

曲妥珠單抗已成為HER-2陽性轉移性乳腺癌一線靶向治療用藥［1］。Tan等［2］報道曲妥珠單抗聯合卡培他濱和長春瑞濱，治療HER-2陽性轉移性乳腺癌的中位PFS達11.3個月(8.4～16.7個月)。江澤飛等［3］報道，經曲妥珠單抗治療后的患者可以選擇使用與曲妥珠單抗作用機制不同的拉帕替尼繼續進行抗HER-2治療。Xu等［4］報道中國HER-2陽性轉移性乳腺癌的患者，應用拉帕替尼聯合希羅達治療的臨床獲益率為57.7%，中位PFS為6.34個月(4.93～9.82個月)。本例患者應用曲妥珠單抗聯合卡培他濱治療僅3個周期，肝轉移病灶明顯減少、縮小，療效評價為PR；之后應用拉帕替尼聯合卡培他濱治療肝轉移達到CR，且療效持續3年(PFS達3年)，即在不改變化療藥物(卡培他濱)的前提下，更換靶向治療藥物仍然有效，屬于曲妥珠單抗和拉帕替尼靶向治療雙重獲益的患者，體現出對抗HER-2治療的敏感性。在停用抗HER-2靶向藥物，應用卡培他濱單藥治療7個月時再次出現肝轉移病灶，充分表明化療聯合抗HER-2靶向治療的持續使用對于此類患者的疾病控制具有重要作用。

拉帕替尼聯合卡培他濱長期用藥相關肝臟安全性的報道結果并不一致，Capri等［5］報道，在納入4 283例患者的卡培他濱聯合拉帕替尼臨床研究中肝臟毒性發生率僅為0.5%，而Xu等［4］報道中國患者應用卡培他濱聯合拉帕替尼治療高膽紅素血癥發生率為34.6%［4］，可見中國患者高膽紅素血癥發生率比國外患者高很多。本例患者開始拉帕替尼聯合卡培他濱治療后總膽紅素、谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶逐漸升高，給予對癥治療并將卡培他濱減量后肝酶降至正常，但總膽紅素維持在30～60 μmol/L(2度)。治療3年后停用拉帕替尼，進行卡培他濱單藥治療過程中總膽紅素逐漸降至正常水平。說明拉帕替尼可能在高膽紅素血癥的發生過程中起到重要作用，并且與卡培他濱聯合應用導致了這一不良反應的發生。

從本例HER-2陽性轉移性乳腺癌患者的治療過程可以看出，先后應用曲妥珠單抗及拉帕替尼靶向治療雙重獲益的患者可以通過持續抑制HER-2治療達到長期控制疾病的目的，因此抗HER-2靶向治療的持續使用對于此類患者十分重要。

［1］江澤飛, 邵志敏, 徐兵河.人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識［J］.中華腫瘤雜志, 2010, 32(2):158-160.

［2］TAN W W, ALLRED J B, SALIM M, et al.Phase Ⅱinterventional study (N0337) of capecitabine in combination with vinorelbine and trastuzumab for first- or second-line treatment of HER2-positive metastatic breast cancer: a north central cancer treatment group trial［J］.Clin Breast Cancer,2012, 12(2): 81-86.

［3］江澤飛, 邊莉.乳腺癌表皮生長因子受體-2分子靶向治療臨床應用策略［J］.中華普外科手術學雜志(電子版),2011, 5(4): 10-14.

［4］XU B H, JIANG Z F, CHUA D, et al.Lapatinib plus capecitabine in treating HER2-positive advanced breast cancer: efficacy, safety, and biomarker results from Chinese patients［J］.Chin J Cancer, 2011, 30(5): 327-335.

［5］CAPRI G, CHANG J, CHEN S C, et al.An open-label expanded access study of lapatinib and capecitabine in patients with HER2-overexpressing locally advanced or metastatic breast cancer［J］.Ann Oncol, 2010, 21(3): 474-480.