表皮生長因子受體靶向治療在頭頸部鱗癌中的研究現狀

馮守昊 綜述 嵇慶海 王玉龍 審校

復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海200032

頭頸部癌是人類常見的惡性腫瘤之一，其中大部分為鱗狀細胞癌，每年新發病例超過50萬［1］。早期的頭頸部鱗癌(head neck squamous cell carcinoma, SCCHN)經過手術或者放射治療后均可獲得較好的治療效果，但由于病變部位隱蔽，難以早期發現，故多數患者就診時已為Ⅲ、Ⅳ期，此時單一的治療手段已不能保證療效，尤其是對復發和轉移性患者，同步聯合放化療雖能延長生存期，但嚴重的不良反應也隨之而來［2］。因此為了進一步提高SCCHN的診治水平，必須探索新的治療手段。近年來，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)因在多種惡性腫瘤細胞中呈現高表達，又與腫瘤細胞的增殖、轉移有密切關系，受到了研究者的廣泛關注。本文著重論述EGFR在SCCHN靶向治療方面的研究進展。

1 EGFR靶向治療在惡性腫瘤中的最初應用

EGFR與腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移關系密切，并且在全身多種腫瘤細胞中呈現過表達，其中在SCCHN、結直腸癌(colorectal cancer，CRC)和非小細胞性肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中的表達率最高。故人們設想使用可與EGFR特異性結合的藥物，既能阻斷EGFR對腫瘤生長的促進作用，又能靶向作用于腫瘤組織，減少全身不良反應。EGFR靶向治療藥物最早應用于轉移性結直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)和NSCLC?；诙囗棦?、Ⅲ期臨床試驗結果，EGFR單克隆抗體西妥昔單抗(Cetuximab)于2004年2月被FDA批準與伊立替康聯合應用于mCRC，而酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(Gefi tinib)則于2003年5月被FDA批準應用于鉑類和紫杉醇類化療無效的NSCLC［3］。但是不久研究者們發現這類藥物的療效卻不如理論中那么完美，大部分患者對其并不敏感。吉非替尼甚至在一項隨機安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗中未能改善患者的生存期［4］，FDA也因此在2005年限制了吉非替尼的臨床應用。事實證明只有某些患者才能從靶向治療藥物中獲益，而如何在治療前識別出這些患者則成為了目前EGFR研究的熱點。Karapetis等［5］分析了一項大型多中心隨機臨床試驗的病理樣本結果，提出攜帶突變型K-ras蛋白的患者對西妥昔單抗顯著不敏感，故其可作為西妥昔單抗療效的陰性預測標志物。這項研究結果標志著EGFR靶向治療在經歷了希望與失望后，開始進入了生化標志物指導藥物應用的時代，接著將是針對每例患者的個體化治療。

由于EGFR靶向治療在CRC和NSCLC中的成功應用，研究者們開始把研究方向投向同樣存在著EGFR高表達率的SCCHN。

2 EGFR在SCCHN中的表達

EGFR已被證實在多種上皮來源惡性腫瘤中存在過度高表達［6］。在SCCHN中的表達率達88.4%，過表達率為57%，并且與年齡、種族、腫瘤發生部位無關，而隨腫瘤的臨床分期上升而增高，提示EGFR可能對SCCHN預后有預測作用［7］。EGFR在癌細胞中的異常表達原因可能包括：①突變型p53及其表達失調；②EGFR基因第一內含子微衛星重復序列的多態性：其CA序列重復次數的增加伴隨EGFR mRNA含量的降低；③EGFR激活后降解減少：cortactin蛋白過表達被發現可抑制配體誘導的EGFR下調過程［8-10］。

3 EGFR靶向治療SCCHN的靶點選擇

根據EGFR的結構、信號轉導通路和表達特征，可能的靶點如下。

⑴阻斷信號轉導通路：①減少EGFR配體的表達；②靶向阻斷EGFR與其配體結合；③抑制酪氨酸蛋白激酶活化；④阻斷優勢轉導通路上主要的信號分子(如Ras-MAPK、PI-3K/Akt、STATs)；⑤阻斷其他酪氨酸激酶受體對EGFR的交叉激活作用(如Src、MMPs、ADAMs)。

⑵減少EGFR的表達水平：①反義寡核苷酸技術阻斷mRNA翻譯(基因水平)；②阻斷某些蛋白質分子對EGFR基因轉錄與翻譯過程的正相關作用(如p53，分子水平)；③加速EGFR降解(如cortactin蛋白)。

針對上述靶點研究較多的有單克隆抗體和酪氨酸蛋白激酶抑制劑(TKIs)，目前均已進入Ⅲ期臨床試驗階段。EGFR靶向治療藥物的應用情況總結見表1。

4 靶向藥物治療SCCHN的臨床研究進展

4.1 單克隆抗體

西妥昔單抗是EGFR單克隆抗體中研究最多的藥物，可與EGFR胞外區特異性結合，使其構象發生變化，從而阻斷配體誘導的自身磷酸化作用，終止信號向胞內轉導。目前多項臨床試驗已證實，西妥昔單抗無論單藥或是與放化療聯合應用都對SCCHN有治療作用［11-14］。2006年2月，FDA批準西妥昔單抗聯合化療治療局部晚期不能切除的SCCHN，同年3月EMEA批準其與放療聯合治療局部晚期SCCHN。

根治性放療曾是進展期SCCHN的標準治療方法。Bonner等［11］的一項樣本量為424例的Ⅲ期臨床試驗結果表明，與單獨放療相比，西妥昔單抗聯合高劑量放療可顯著提高局部進展期SCCHN的療效。聯合治療組和單獨放療組的中位無進展生存期(median progression free survival，mPFS)分別為17.1個月和12.4個月(P=0.006)，中位總生存期(median overall survival，mOS)為49個月和29.3個月(P=0.005)，并且西妥昔單抗不增加放療的不良反應。這項臨床試驗在使用靶向藥物治療SCCHN的探索中具有里程碑式的意義。2010年，Bonner等［12］對這項臨床試驗公布了5年生存率的數據，升級后的數據顯示：聯合治療組和單獨放療組的5年總生存率分別為45.6%和36.4%(P=0.018)。同時還觀察到一個有趣的現象，對于西妥昔單抗有G≥2皮疹反應的患者，其總生存率比G=1皮疹反應或者無皮疹的患者明顯提高(HR=0.49，95%CI：0.34～0.72，P=0.002)。原因可能是有皮疹反應的患者，其體內腫瘤的EGFR表達更高，對西妥昔單抗更加敏感。在將來，皮疹反應也許可以作為一項SCCHN患者是否需要使用靶向藥物的檢測指標，具體的判斷標準需進一步研究。

表1 EGFR靶向治療藥物的應用現狀Tab.1 The application status of EGFR target-therapy drugs

對于放療無效或不能耐受放療，且失去手術機會的復發、轉移、難治性SCCHN患者則必須求助于化療。在單獨化療的療效比較有限的情況下，加入西妥昔單抗可在一定程度上改善患者對化療的敏感性，更有效地控制疾病進展。一項多中心隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(ECOG)，比較了西妥昔單抗聯合化療與單純化療治療復發或轉移性SCCHN的療效。結果西妥昔單抗可提高客觀緩解率(26% vs 10%，P=0.03)，但mPFS分別為4.2個月 vs 2.7個月(P=0.09)，mOS為9.2個月vs 8.0個月(P=0.21)［13］。另一項大樣本量臨床試驗共入組了442例局部治療無效的復發或轉移性SCCHN患者，治療方案為實驗組：西妥昔單抗+順鉑/卡鉑+5-FU，對照組：順鉑/卡鉑+5-FU，結果加入西妥昔單抗將mOS從7.4個月延長至10.1個月(P=0.04)，mPFS從3.3個月延長到5.6個月(P＜0.001)［14］，客觀緩解率也從20%上升至36%(P＜0.001)。需要注意的是，西妥昔單抗可能會增加敗血癥發生的危險：聯合治療組有9例發生了敗血癥，而單獨化療組只有1例發生(P=0.02)。

以上一系列研究為西妥昔單抗聯合放療或者化療的耐受劑量、臨床效果、不良反應提供了可靠的循證醫學證據，但均存在一個重要的缺陷：只比較了聯合治療對單獨放化療的優勢，而沒有將目前進展期SCCHN的標準療法——同步放化療作為對照組。使得西妥昔單抗是否能真正進入一線臨床仍然存疑。Pfister等［15］曾在一項Ⅱ期臨床試驗中試圖回答這個疑問，卻因為嚴重不良反應的發生，使研究者不得不停止研究。盡管如此，這項試驗還是給出了令人鼓舞的結果。在平均進行了52個月的隨訪后，3年總生存率為76%，無進展3年生存率為56%，3年疾病局部控制率為71%，高于Wendt等［16］的報道。因此，研究者肯定了西妥昔單抗聯合放化療的療效，同時也指出聯合治療的安全劑量和治療方案仍需進一步探討。

K a o 等［17］對聯合治療的方案進行了嘗試，對3 3 例ⅣA期、ⅣB期以及高危Ⅲ期的SCCHN患者給予同期整合補量調強放療(simultaneous integrated boost- intensity modulated radiation therapy，SIB-IMRT)，同時給予5-FU(600 mg/m2)，羥基脲(500 mg每天2次) 以及西妥昔單抗(250 mg/m2)。其2年的局部控制率，遠處控制率，無腫瘤生存率以及總生存率分別為83%、79%、69%和86%。令人欣喜的是無嚴重的急慢性G≥4的不良反應發生。

因為上述嚴重不良反應的存在，Na等［18］選擇在體外實驗中研究西妥昔單抗聯合順鉑和放療對SCCHN細胞株的殺傷效果。結果證實加入西妥昔單抗后，7株癌細胞株中5株表現出協同效應，2株表現強協同效應，且療效與西妥昔單抗的濃度呈劑量-效應關系，即聯合治療在體外對SCCHN細胞株有顯著的殺傷效果。Merlano等［19］對快速交替放化療治療進展期頭頸部腫瘤的研究在另一方面為聯合治療指出了一條可行之路，其結果表明在獲得相似的3年生存率的同時，交替化療和放療(alternating chemotherapy and radiotherapy，ACR)的不良反應要小于同步放化療，從而可能取代同步放化療聯合西妥昔單抗。

目前放射治療腫瘤組(RTOG)已啟動一項Ⅲ期臨床試驗比較同步放化療聯合西妥昔單抗與單純同步放化療治療SCCHN的效果(RTOG 0522)，共有895例Ⅲ、Ⅳ期SCCHN患者參與，但初步結果顯示西妥昔單抗聯合同步放化療并沒有使患者受益，且增加了黏膜炎和皮疹的發生率。長期的隨訪仍在進行中［20］。

E G F R 單克隆抗體還包括帕尼單抗(panitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)和zalutumumab。

帕尼單抗是完全人源化的抗EGFR單克隆抗體，在一項Ⅰ期臨床試驗中(n=19)，研究者使用帕尼單抗聯合卡鉑、紫杉醇和IMRT治療局部進展期SCCHN患者，研究顯示化療的不良反應患者能夠耐受，并且顯示了很好的療效：所有的患者至少都達到了部分緩解(partial response，PR)，在21個月的中位隨訪期中，19例患者中有18例(95%)仍然保持無瘤生存［21］。一項Ⅱ期臨床試驗(PRISM)評估了化療后給予帕尼單抗對轉移性或復發性SCCHN患者的治療效果(n=52)，中期的安全分析提示：最常見的不良反應是皮疹、乏力、低鎂血癥、惡心(超過10%的患者發生)［22］。帕尼單抗治療SCCHN的Ⅲ期臨床試驗，已完成的目前只有1項。順鉑+5-FU+/-帕尼單抗用于治療復發或轉移性SCCHN(n=657)。與單純化療相比，聯合帕尼單抗并沒有明顯增加mOS(11.1個月 vs 9.0個月，P=0.14)，但是mPFS有所延長(5.8個月 vs 4.6個月，P=0.004)［23］。更多的帕尼單抗聯合放化療治療進展期SCCHN患者的Ⅱ、Ⅲ期試驗正在進行中，其結果令人期待。

尼妥珠單抗的抗腫瘤作用在鼻咽癌、SCCHN、膠質瘤等已被廣泛研究，一項藥效動力學試驗證實尼妥珠單抗聯合放療能被無法切除的SCCHN患者很好地耐受，且在不產生皮疹反應的情況下，10例患者中的9例達到了客觀緩解［24］。 最近一項隨機雙盲對照試驗結果表明其聯合放療對進展期SCCHN患者有效，且延長了生存期：接受尼妥珠單抗+放療的一組患者，完全緩解率為59.5%，而接受安慰劑+放療的一組為34.2%(P=0.038)；mOS分別為12.5月vs 9.5個月(P=0.049)［25］。本院將尼妥珠單抗聯合5-FU/順鉑用于可切除SCCHN患者術前或放療前的誘導化療，能有效地降低腫瘤分期，更有利于保存患者的器官，并且藥物不良反應患者也能耐受［26］。

進展期SCCHN是Zalutumumab的主要研究方向，并在Ⅱ期臨床試驗中顯示了良好的前景。而在一項對鉑類不敏感的SCCHN患者的Ⅲ期臨床研究中(n=286)，接受Zalutumumab+甲氨蝶呤的實驗組與只接受甲氨蝶呤的對照組相比，其PFS延長(HR=0.63，95%CI：0.47-0.84，P=0.001 2)，但mOS未延長。且靶向藥物導致的不良反應也增加［27］。

4.2 TKIs

TKIs可選擇性與EGFR的胞內區結合并使其異構，失去原有的酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤生長。在SCCHN的治療方面，吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)是目前研究較多的TKIs。

Cohen等［28-29］在2003年與2005年進行了兩項Ⅱ期臨床試驗，分別比較了500 mg/d(n=52)和250 mg/d(n=70)吉非替尼單藥治療手術及放療無效的復發轉移性SCCHN患者的療效，結果客觀緩解率為10.6% vs 1.4%，DCR為53% vs 33%，mOS為8.1個月vs 5.5個月，兩者差異有統計學意義(P＜0.05)。由此推測吉非替尼對SCCHN有治療作用，且其抗腫瘤活性為劑量-效應相關。Hainsworth等［30］用誘導化療+吉非替尼聯合同步放化療治療了62例進展期SCCHN患者，經過平均33個月的隨訪，無進展3年生存率和3年疾病控制率與不加入吉非替尼的誘導化療聯合同步放化療相比無顯著提高，且同時伴有不良反應的發生率上升。而Gregoire等［31］的結果也令人失望。他們采用250 mg/d或500 mg/d的吉非替尼聯合同步放化療治療未轉移的、不能手術切除的且之前未接受治療的Ⅲ、Ⅳ期SCCHN患者，發現雖然大多數患者能夠耐受吉非替尼，但2年局部疾病生存率沒有明顯差異。綜合考慮治療收益和不良反應，吉非替尼在進展期SCCHN中的應用仍存在爭議，需要進一步多中心大樣本的隨機對照臨床試驗加以驗證。

厄洛替尼是另一種可應用于進展期SCCHN的TKIs。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結果表明，厄洛替尼單藥應用或聯合鉑類化療藥物可提高疾病的控制率及延長患者生存期，不良反應可被耐受［32］。Herchenhorn等［33］的一項Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗則肯定了厄洛替尼聯合放化療治療進展期SCCHN的療效和安全性，最常見的不良反應為惡心(27%)、嘔吐(20%)，為Ⅲ期臨床試驗建立了良好基礎。Kao等［34］對厄洛替尼的最大耐受劑量方面進行了有益的探究，認為每日150 mg厄洛替尼聯合塞來昔布和放療，對于SCCHN患者是一個可行的并有臨床效果的治療方法。Gilbert等［35］采用每日150 mg厄洛替尼聯合每日低劑量的放化療，同樣證實該劑量是有效的并可以被患者很好的耐受。

4.3 其他可能的靶點研究進展

4.3.1 下游信號分子

盡管下游信號轉導系統通路繁多而復雜，但研究者發現某些信號分子在腫瘤細胞中呈異常活化或者高表達。因此以這些信號分子為靶點的抗腫瘤藥物研究也開始展開。目前進入臨床試驗階段的有：抗Ras化合物，包括SCH-66336、L-778123和R115777等，MEK抑制劑PDI84352。尚處在基礎研究階段的有：Raf抑制劑KF25706、KF58333，PKC抑制劑UCN-101等。

4.3.2 反義寡核苷酸技術

反義寡核苷酸技術是利用反義寡核苷酸在mRNA水平抑制信號分子的表達，目前主要的目標分子為STAT-3和STAT-5b。動物實驗研究發現在異種皮移植模型的瘤體中，用反義寡核苷酸下調STAT-3和STAT-5b水平均可使腫瘤生長受抑制［36-37］。

5 EGFR靶向治療的耐藥機制

盡管EGFR在大多數SCCHN細胞中呈過度表達，但是臨床上卻發現一部分患者對EGFR靶向治療不敏感。這種耐藥現象的存在阻礙了靶向治療藥物的廣泛應用，因此獲得了研究者們的關注。目前認為可能的耐藥機制包括：①突變型EGFR的表達：這些與EGFR結構相似的突變體與單克隆抗體的結合能力較低，且可以不依賴配體結合持續進行自體磷酸化，因此這些受體的表達水平上升往往意味著腫瘤細胞對單克隆抗體類藥物的耐藥性增加。研究較多的此類受體有EGFRvⅢ和T790M。這是EGFR靶向治療獲得性耐藥的主要機制。②非EGFR依賴的下游信號分子激活：其主要原因為其他受體交叉激活(G蛋白偶聯受體、胰島素樣生長因子受體-1、HER-2/HER-3)和基因突變導致下游信號分子組成性表達(KRAS突變、Akt分子、STAT-3/5分子)，這是EGFR靶向治療原發性耐藥的主要機制。③EGFR配體的過表達：在與單克隆抗體的競爭中占據優勢，雖然增加藥量可能逆轉這種作用，但同時帶來的不良反應也將上升。④激活后EGFR降解減少：cortactin蛋白可通過影響細胞骨架的組成和解聚，下調EGFR激活后的內吞和降解。靶向治療藥物對此沒有作用［8,38］。

6 EGFR靶向治療的療效預測與患者選擇

如何用分子手段標志出對EGFR靶向治療敏感的患者群體，目前其在CRC和NSCLC中的研究已取得了一些進展。

K-ras是目前EGFR靶向治療CRC中最重要的分子標志，研究表明突變型K-ras攜帶者在CRC患者中約占42.3%，這部分患者對西妥昔單抗的敏感性很低，在最佳支持療法中加入西妥昔單抗并不能延長此類患者的mPFS(1.8個月vs 1.8個月)和mOSR(4.5個月vs 4.6個月)［5］。故EMA不推薦在攜帶突變型K-ras的CRC患者中使用西妥昔單抗。而野生型K-ras患者中可能的分子標志物包括：① Ras-MAPK通路中的效應分子，如BRAF、NRAS。② PI3K–AKT 通路中的PTEN、mTOR；③EGFR配體標志物EREG和AREG等［39］。在接受TKIs治療的NSCLC患者中突變型EGFR是主要的陽性療效預測分子，75%突變型EGFR攜帶者對吉非替尼或厄洛替尼敏感。NSCLC患者的其他分子標志物包括：EGFR基因擴增、MET基因擴增和K-ras［40］。

盡管許多分子標志物在CRC和NSCLC中積累了許多研究成果，其中一些也已經為臨床所常用，但并不意味著其在SCCHN中同樣適用。例如突變型EGFR在NSCLC患者療效預測中十分重要，但突變型EGFR在SCCHN患者中十分罕見，故無法作為有效的預測分子。SCCHN中可能的分子標志物如表2［38,41-43］。

表2 EGFR靶向治療SCCHN可能的療效預測分子Tab.2 The potential therapy-prediction molecules of EGFR target-therapy drugs for SCCHN

7 展望

盡管EGFR靶向治療SCCHN顯示出了誘人的前景，但是目前仍作為二、三線的輔助藥物，在其得到廣泛應用前需要解決如下問題：①特異性和有效性有待更多大規模設計嚴謹的臨床試驗證實，同時進一步降低聯合治療的不良反應。②探索新的聯合用藥方式。③通過檢測分子標志物了解患者的耐藥機制，針對性地多藥聯合克服腫瘤細胞的耐藥性。④探索不同人群對不同靶向治療方式的獲益情況，從而建立個體化治療體系。

［1］RICHARDO H, PATRICIA M, MANUEL H.Cetuximab in squamous cell carcinoma of the head and neck［J］.Future Oncol, 2006, 2(4): 449-457.

［2］JACQUES B, CHRISTIAN D, MAHMUT O.Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer［J］.N Engl J Med, 2004, 350(19): 1945-1953.

［3］FORTUNATO C, GIAMPAOLO T.EGFR antagonists in cancer treatment drug therapy［J］.N Engl J Med, 2008, 358(11): 1160.

［4］THATCHER N, CHANG A, PARIKH P, et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) ［J］.Lancet, 2005, 366: 1527-1537.

［5］KARAPETIS C S, KHAMBATA F S, JONKER D J, et al.K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer［J］.N Engl J Med, 2008, 359: 1757-1765.

［6］薄愛華, 程琳, 李海峰, 等.表皮生長因子受體與腫瘤發生及治療的相關性［J］.醫學綜述, 2006, 12(20): 1238-1240.

［7］PUTTI T C, TO K F, HSU H C, et al.Expression of epidermal growth factor receptor in head and neck cancers correlates with clinical progression: a multicentre immunohistochemical study in the Asia-Pacific region［J］.Histopathology, 2002, 41(2): 144-151.

［8］KALYANKRISHNA S, GRANDIS J R.Epidermal growth factor receptor biology in head and neck cancer［J］.J Clin Oncol, 2006, 24(17): 2666-2672.

［9］ETIENNE-GRIMALDI M C, PEREIRA S, MAGNE N.Analysis of the dinucleotide repeat polymorphism in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene in head and neck cancer patients［J］.Ann Oncol, 2005, 16: 934-941.

［10］TIMPSON P, LYNCH D K, SCHRAMEK D, et al.Cortactin overexpression inhibits ligand-induced down-regulation of the epidermal growth factor receptor［J］.Cancer Res, 2005, 65: 3273-3280.

［11］BONNER J A, M HARARI P M, GIRALT J, et al.Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck［J］.N Engl J Med, 2006, 354(6): 567-579.

［12］BONNER J A, HARARI P M, GIRALT J, et al.Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival［J］.Lancet Oncol, 2010, 11(1): 21-28.

［13］BURTNESS B, GOLDWASSER M A, FLOOD W, et al.Phase Ⅲ randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Study［J］.J Clin Oncol, 2005, 23: 8646-8654.

［14］VERMORKEN J B, MESIA R, RIVERA F, et al.Platinumbased chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer［J］.N Engl J Med, 2008, 359(11): 1116-1127.

［15］PFISTER D G, SU Y B, KRAUS D H, et al.Concurrent cetuximab, cisplatin, and concomitant boost radiotherapy for locoregionally advanced, squamous cell head and neck cancer: a pilot phase Ⅱ study of a new combined-modality paradigm［J］.J Clin Oncol, 2006, 24: 1072-1078.

［16］WENDT T G, GRABENBAUER G G, RODEL C M, et al.Simultaneous radiochemotherapy versus radiotherapy alone in advanced head and neck cancer: a randomized multicenter study［J］.J Clin Oncol, 1998, 16(4): 1318-1324.

［17］KAO J, GENDEN E M, GUPTA V I, et al.Phase 2 trial of concurrent 5-fluorouracil, hydroxyurea, cetuximab, and hyperfractionated intensity-modulated radiation therapy for locally advanced head and neck cancer［J］.Cancer, 2011, 117(2): 318-326.

［18］NA Z, KAISA E, JARMO K, et al.Concurrent cetuximab, cisplatin, and radiation for squamous cell carcinoma of the head and neck in vitro［J］.Radiother Oncol, 2009, 92(3): 388-392.

［19］MERLANO M.Alternating chemotherapy and radiotherapy in locally advanced head and neck cancer: an alternative? ［J］.Oncologist, 2006, 11(2): 146-151.

［20］ANG K K, ZHANG Q, ROSENTHAL D, et al.Initial results of RTOG clinical trial show no survival benefits by the addition of cetuximab to chemoradiation treatment for patients with locally advanced head and neck cancer ［J］.J Clin Oncol, 2011, 29 (suppl; abstr 5500).

［21］Wirth L J, ALLEN A M, POSNER M R, et al.Phase Ⅰ dosefinding study of paclitaxel with panitumumab, carboplatin and intensity-modulated radiotherapy in patients with locally advanced squamous cell cancer of the head and neck ［J］.Ann Oncol, 2010, 21: 342-347.

［22］RISCHIN D, SPIGEL D R, ADKINS D, et al.Panitumumab (pmab) regimen in second-line monotherapy (PRISM) in patients (pts) with recurrent (R) or metastatic (M) squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): interim safety analysis［J］.Ann Oncol, 2010, 21: 323.

［23］VERMORKEN J B, STOHLMACHER J, DAVIDENKO I, et al.Primary efficacy and safety results of SPECTRUM, a phase 3 trial in patients (pts) with recurrent and/or metastatic (R/M) squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) receiving chemotherapy with or without panitumumab (pmab) ［J］.Ann Oncol, 2010, 21:viii12.Abstract LBA26.

［24］ROJO F, GRACIAS E, VILLENA N, et al.Pharmacodynamic trial of nimotuzumab in unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck: A SENDO Foundation Study ［J］.Clin Cancer Res, 2010, 16(8): 2474-2482.

［25］RODRíGUEZ M O, RIVERO T C, DEL-CASTILLO B R, et al.Nimotuzumab plus radiotherapy for unresectable squamous-cell carcinoma of the head and neck［J］.Cancer Biol Ther, 2010, 9(5): 343-349.

［26］趙曉瑩, 郭曄, 朱永學, 等.尼妥珠單抗聯合順鉑和氟尿嘧啶方案誘導化療治療可切除的頭頸部鱗癌初步臨床分析 ［J］.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2012, 47(7): 536-539.

［27］MACHIELS J P, SUBRAMANIAN S,RUZSA A, et al.Zalutumumab plus best supportive care versus best supportive care alone in patients with recurrent or metastatic squamouscell carcinoma of the head and neck after failure of platinumbased chemotherapy: an open-label, randomised phase 3 trial［J］.Lancet Oncol, 2011, 12(4): 333-343.

［28］COHEN E E W, ROSEN F, STADLER W M, et al.Phase Ⅱ trial of ZD1839 in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck［J］.J Clin Oncol, 2003, 21: 1980-1987.

［29］COHEN E E W, KANE M A, LIST M A, et al.Phase Ⅱ trial of gefitinib 250 mg daily in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck［J］.Clin Cancer Res, 2005, 11(23): 8418-8424.

［30］HAINSWORTH J D, SPIGEL D R, A BURRIS H A, et al.Neoadjuvant chemotherapy/gefitinib followed by concurrent chemotherapy/radiation therapy/gefitinib for patients with locally advanced squamous carcinoma of the head and neck［J］.Cancer, 2009, 115(10): 2138-2146.

［31］GREGOIRE V,HAMOIR M,CHEN C H.Gefitinib plus cisplatin and radiotherapy in previously untreated head and neck squamous cell carcinoma: A phase Ⅱ, randomized, double-blind, placebo-controlled study［J］.Radiother Oncol, 2011, 100(1): 62-69.

［32］SIU L L, SOULIERES D, CHEN E X, et al.Phase Ⅰ/Ⅱ trial of erlotinib and cisplatin in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: a princess margaret hospital phase Ⅱ consortium and national cancer institute of canada clinical trials group study［J］.J Clin Oncol, 2007, 25: 2178-2183.

［33］HERCHENHORN D, DIAS F L, VIEGAS C M, et al.Phase Ⅰ/Ⅱ study of erlotinib combined with cisplatin and radiotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 78(3): 696-702.

［34］KAO J, GENDEN E M, CHEN C T, et al.Phase 1 trial of concurrent erlotinib, celecoxib, and reirradiation for recurrent head and neck cancer［J］.Cancer, 2011, 117(14), 3173-3181.

［35］GILBERT J, RUDEK M A, HIGGINS M J, et al.A phase Ⅰ trial of erlotinib and concurrent chemoradiotherapy for stage Ⅲ and Ⅳ (M0) squamous cell carcinoma of the head and neck［J］.Clin Cancer Res, 2012, 18(6): 1735-1742.

［36］GRANDIS J R, DRENNING S D, ZENG Q, et al.Constitutive activation of Stat3 signaling abrogates apoptosis in squamous cell carcinogenesis in vivo［J］.Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97(8): 4227-4232.

［37］XI S C, ZHANG Q, GOODING W E, et al.Constitutive activation of Stat5b contributes to carcinogenesis in vivo［J］.Cancer Res, 2003, 63(20): 6763-6771.

［38］COOPER J B, COHEN E E W.Mechanisms of resistance to EGFR inhibitors in head and neck cancer［J］.Head Neck, 2009, 31(8): 1086-1094.

［39］SHANKRAN V, OBEL J, BENSON A B 3RD.Predicting response to EGFR inhibitors in metastatic colorectal cancer: current practice and future directions［J］.Oncologist, 2010, 15: 157-167.

［40］ZHANG X Z, CHANG A.Molecular predictors of Egfr-tki sensitivity in advanced non-small cell lung cancer［J］.Int J Med Sci, 2008, 5: 209-217.

［41］EGLOFF A M, GRANDIS F R.Improving response rates to EGFR-targeted therapies for head and neck squamous cell carcinoma: candidate predictive biomarkers and combination treatment with Src inhibitors［J］.J Oncol, 2009: 896407.

［42］TIMPSON P, WILSON A S, LEHRBACH G M.Aberrant expression of cortactin in head and neck squamous cell carcinoma cells is associated with enhanced cell proliferation and resistance to the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib［J］.Cancer Res, 2007, 67(19): 9304-9314.

［43］SOK J C, COPPELLI F M, THOMAS S M.Mutant epidermal growth factor receptor (EGFRvⅢ) contributes to head and neck cancer growth and resistance to EGFR targeting［J］.Clin Cancer Res, 2006, 12(17): 5064-5073.