地佐辛和氟比洛芬酯聯合術后自控靜脈鎮痛研究

鞏繼平 王培山 孟瑞霞

術后鎮痛可減輕或防止患者機體對疼痛刺激反應所致各系統器官功能障礙，減少并發癥，從而縮短術后住院時間，提高患者滿意度。患者自控靜脈鎮痛(Patient-controlled intravenous analgesia PCIA)是目前常用的術后鎮痛方法，傳統的自控靜脈鎮痛往往采用單一藥物，存在鎮痛效果欠佳，不良反應較多的弊端。為克服這一弊端，人們逐步采用不同種類的藥物復合鎮痛方法，目前術后疼痛治療推薦采用多模式鎮痛方法。我們選擇氟比洛芬酯和地佐辛進行聯合術后鎮痛的研究。

1 資料與方法

1.1 病例及分組 選擇行擇期手術的患者，ASA分級Ⅰ-Ⅲ級，年齡18～65歲，符合使用術后鎮痛的適應證，無禁忌證，愿意接受試驗研究治療并簽署知情同意書，除外嚴重的器質性疾病及精神障礙，共240例，隨機分為3組:地佐辛組(D組)、氟比洛芬酯+地佐辛組(FD組)、芬太尼組(F組)、每組各80例。

1.2 麻醉方法 所有患者術前禁食10 h，禁飲8 h。術前30min肌內注射東莨菪堿0.3 mg。入室后面罩給氧接多功能監測儀，開放靜脈通道，監測收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率(HR)及脈搏血氧飽和度(SpO2)。

根據手術種類的不同分別采用硬膜外阻滯和全身麻醉。硬膜外阻滯采用利多卡因和左布比卡因的混合液。全身麻醉，誘導時依次靜脈注射咪達唑侖0.06 mg/kg，丙泊酚1.0～2.0 mg/kg，瑞芬太尼1～1.5μg/kg，順式阿曲庫銨 0.15 mg/kg，3min后行氣管插管術，機械通氣控制呼吸。術中以丙泊酚4～12 mg/(kg·h)瑞芬太尼 3～12μg/(kg·h)維持麻醉，順式阿曲庫銨維持肌松。所有患者均在縫皮結束時停止輸入。術中維持循環穩定，手術結束后清理呼吸道分泌物，待患者呼吸、意識、咳嗽、吞咽反射恢復后拔除氣管導管;患者意識清楚后送回病房。

1.3 術后鎮痛方法 所有患者鎮痛泵參數設定均為持續輸注量2ml/h，PCA量0.5ml，鎖定時間15min，鎮痛泵容量均為100ml。所有患者均在縫皮時靜脈注射給予負荷量，術畢時接鎮痛泵開啟自控靜脈鎮痛(PCIA)泵行持續靜脈自控鎮痛。地佐辛組(D組):負荷量地佐辛5 mg，鎮痛泵為地佐辛昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉注射液。氟比洛芬酯+地佐辛組(FD組):負荷量氟比洛芬酯25 mg+地佐辛2.5 mg，鎮痛泵為氟比洛芬酯1 mg/kg+地佐辛0.8 mg/kg+昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉注射液。芬太尼組(F組):負荷量芬太尼1μg/kg，鎮痛泵為芬太尼15μg/kg+昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉注射液。

1.4 觀察指標 觀察并記錄患者術后2 h(T1)、4 h(T2)、8 h(T3)、12 h(T4)、24 h(T5)和48 h(T6)的各項指標。① 疼痛情況:應用疼痛視覺模擬評分(VAS評分)進行評估，0分為無疼痛，10分為難以忍受的疼痛。②鎮靜評級采用Ramsy鎮靜評級標準，1級表示焦慮不安;2級表示清醒，安靜合作;3級表示安靜入睡，僅對指令有反應;4級表示入睡，對高聲反應活躍，對輕扣眉間后聲覺反應靈敏;5級表示入睡，對輕扣眉間和聲覺反應遲鈍;6級表示深睡或意識消失，處于麻醉的狀態。③不良反應:惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制和嗜睡等。④應激反應:于術后4、12、24、48 h時采集外周靜脈血測定血漿皮質醇濃度。

1.5 統計學方法 數據采用SPSS 13.0統計學分析軟件包處理，計量資料采用單因素方差分析，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 各組患者在年齡，體重，性別，手術部位(胸、腹、脊柱四肢)，麻醉方法等無顯著差異(P＞0.05)，見表1。

2.2 疼痛視覺模擬評分(VAS)和Ramsy鎮靜評級 各組在同時點的疼痛視覺模擬評分(VAS)無顯著差異(P＞0.05)，見表2。各組在同時點的Ramsy鎮靜評級無顯著差異(P＞0.05)，見表3。

2.3 應激反應 各組在同時點的血漿皮質醇無顯著差異(P＞0.05)，見表4。

2.4 不良反應 各組均存在不良反應，但地佐辛組和氟比洛芬酯-地佐辛組的不良反應發生率顯著低于芬太尼組(P＜0.05);氟比洛芬酯-地佐辛組的不良反應發生率顯著低于其他兩組(P＜0.05)，見表5。

表1 一般資料

表2 疼痛視覺模擬評分(，分)

表2 疼痛視覺模擬評分(，分)

6±0.32 1.16±0.31氟比-地佐辛組 2.61±1.30 2.51±1.23 1.90±1.11 1.26±0.60 1.19±0.41 1.18±0.33芬太尼組 2.47±1.32 2.50±1.24 1.76±1.03 1.20±0.58 1.1 T1 T2 T3 T4 T5 T6地佐辛組 2.53±1.22 2.48±1.26 1.81±0.92 1.21±0.52 1.2組別2±0.28 1.15±0.31

表3 Ramsy鎮靜評級

表4 血漿皮質醇濃度(，nmol/L)

表4 血漿皮質醇濃度(，nmol/L)

511.75±131.85氟比-地佐辛組 572.23±121.48 556.23±117.79 515.39±121.34 510.59±122.33芬太尼組 570.25±127.89 551.25±135.95 522.14±128.61 T2 T4 T5 T6地佐辛組 578.24±115.69 556.56±114.58 517.66±112.63組別509.59±117.43

表5 不良反應(例，%)

3 討論

多模式鎮痛［1］也稱為平衡鎮痛，其原理是聯合應用不同作用機制的鎮痛藥物和(或)多種鎮痛方法，作用于疼痛病理生理機制的不同時相和不同靶位，以求達到完美鎮痛并盡可能減少單一藥物和方法的不足及不良反應，減少并發癥。

目前，術后鎮痛的常用藥物仍是阿片受體激動劑。阿片受體廣泛分布，在神經系統的分布不均勻。在腦內、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質阿片受體密度高，這些結構與痛覺的整合及感受有關。邊緣系統及藍斑核阿片受體的密度最高，這些結構涉及情緒及精神活動。與縮瞳相關的中腦蓋前核，與咳嗽反射、呼吸中樞和交感神經中樞有關的延腦的孤束核，與胃腸活動(惡心、嘔吐反射)有關的腦干極后區、迷走神經背核等結構均有阿片受體分布。在脊髓膠質區、三叉神經脊束尾端核的膠質區也有阿片受體分布，這些結構是痛覺沖動傳入中樞的重要轉換站，影響著痛覺沖動的傳入。腸肌本身也有阿片受體存在。阿片受體現在主要可以分為 μ、δ、κ、三種，每一種受體都有不同亞型。這些復雜的受體可以被不同的激動劑激活產生不同的效應，激動μ受體會產生脊髓以上鎮痛，引起呼吸抑制、胃腸道蠕動減少、惡心嘔吐、心率減慢和藥物依賴，與鎮痛、欣快癥有關;激動κ受體的藥物會產生脊髓鎮痛、鎮靜和輕度的脊髓抑制，與鎮痛、縮瞳、鎮靜有關。δ受體與焦慮、心血管興奮有關［2］。

芬太尼是人工合成的鎮痛藥，完全激動 μ受體，其特點是鎮痛作用強，是嗎啡的100倍，但易有惡心、嘔吐、尿潴留、瘙癢及呼吸抑制等不良反應，使其在臨床的應用受到一定的限制。

地佐辛(Dezocin)是苯嗎啡烷類衍生物，是κ受體激動劑，也是μ受體拮抗劑，是兼備阿片類激動劑和拮抗劑的藥物，是一種新型的阿片類鎮痛藥。地佐辛主要激動κ受體，受體分布于大腦、腦干和脊髓，激動κ受體產生脊髓鎮痛、輕度的鎮靜和呼吸抑制。地佐辛對μ受體只引起較弱的效應，有時還可以對抗激動藥的部分效應。其鎮痛作用比嗎啡、可待因和鎮痛新更強，不良反應更少。地佐辛已應用于術后疼痛的治療。但大多數研究均將其應用于術后單次靜脈鎮痛，很少應用于PCIA。

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是另一大類鎮痛藥。鎮痛機制是抑制中樞和外周環氧合酶(COX)活性，阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素、前列環素和血栓素A，從而產生抗炎、解熱、鎮痛作用［3-5］。NSAIDs抑制COX-2是防止炎性痛覺過敏的主要機制。但由于NSAIDs藥物的鎮痛作用具有“封頂效應”，其單獨使用不能充分緩解手術后早期疼痛，需與其他藥物合用以增強鎮痛效果。

氟比洛芬酯是新型非甾體類鎮痛藥。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前體，鎮痛的藥理作用機制［6］是經過脂微球包裹的藥物氟比洛芬酯，具有靶向性，經靜脈注射后選擇性地聚集在手術傷口或血管栓塞部位，同時促進藥物吸收，縮短起效時間，改變藥物的體內分布，達到靶向治療作用;氟比洛芬酯到達炎癥部位后，被前列腺素合成細胞如巨噬細胞、中性粒細胞攝取，抑制COX而減少前列腺素的生物合成，降低外周致敏和傷害性感受器的興奮性而達到鎮痛作用;Swift等［7］還發現預先給予氟比洛芬酯可以降低炎癥組織中升高的免疫反應性緩激肽、前列腺素E:和白三烯水平，從而達到鎮痛和減輕炎癥反應的作用;脂微球控制包裹藥物的釋放，使藥效持續時間更長，并易于跨越細胞膜從而促進包裹藥物的吸收，可進一步縮短起效時間。因氟比洛芬酯是靜脈注射用脂微球載體制劑，避免了其他NSAIDs類藥物口服制劑明顯的胃黏膜損傷副作用［8，9］。氟比洛芬酯用藥后起效很快，15min出現鎮痛作用，30min鎮痛效果明顯，1～5 h可達到最佳鎮痛狀態，作用持續時間6 h以上。

國內、外文獻報道，這種制劑已應用于術后疼痛的治療。但大多數研究均將其應用于超前鎮痛及術后單次靜脈鎮痛，較少應用于PCIA。氟比洛芬酯由于客觀存在的不良反應及其“封頂效應”，導致臨床應用受到一定限制［10］。

本研究根據三種藥物的特點，結合臨床，選擇既能減少藥物的不良反應，又能達到有效鎮痛的較為合理的用藥配伍，觀察其鎮痛效果，探討有效平衡鎮痛的新方法。本研究發現，單獨應用地佐辛和聯合應用氟比洛芬酯及地佐辛進行PCIA，都具有確切的鎮痛效果，鎮痛效果和芬太尼相比無顯著差異。但其不良反應發生率遠低于芬太尼，其中，氟比洛芬酯和地佐辛聯合鎮痛的不良反應發生率最低。

此外，本研究中將8 mg昂丹司瓊加入鎮痛泵中。昂丹司瓊是強效、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，有強鎮吐作用［11］。化療藥物和放射治療可造成小腸釋放5-HT，經由5-HT3受體激活迷走神經的傳入支，觸發嘔吐反射。昂丹司瓊能阻斷這一反射的觸發。迷走神經傳入支的激動也可引起位于第四腦室底部Postrema區的5-HT釋放，從而經過中樞機制而加強。昂丹司瓊對化療、放療引起的惡心、嘔吐，系通過拮抗位于周圍和中樞神經局部的神經原的5-HT受體而發揮止吐作用。手術后惡心、嘔吐的作用機制未明，但可能類似細胞毒類致惡心、嘔吐的共同途徑而誘發。昂丹司瓊尚能抑制因阿片誘導的惡心，其作用機理尚不清楚。由于昂丹司瓊的高選擇性作用，因而不具有其他止吐藥的副作用，如錐體外系反應、過度鎮靜等。本研究在鎮痛泵中加入昂丹司瓊，有效減少術后惡心嘔吐和術后鎮痛藥物所致惡心嘔吐。

總之，地佐辛與氟比洛芬酯聯合用于術后PCIA可減少不良反應，減少兩者的使用劑量，同時又能達到滿意的鎮痛效果，是一種可行、安全、有效的鎮痛方法。

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