西地那非治療肺動脈高壓療效和安全性的初步觀察

王四海

北京軍區總醫院呼吸內科，北京 100700

肺動脈高壓是臨床中常見的心肺血管疾病之一，該病的致殘率及病死率均較高，且目前肺動脈高壓患病率逐年增加。由于對肺動脈高壓的發病機制不清和缺乏有效的肺血管擴張藥物，肺動脈高壓的治療仍然是困擾臨床醫生的難題。目前治療肺動脈高壓的三條主要途徑是[1]：一氧化氮途徑、內皮素途徑以及前列環素途徑。西地那非是近來發現治療肺動脈高壓的一個熱點藥物。研究表明，西地那非能擴張肺血管并能增加一氧化氮擴張肺血管的作用，也能預防停用一氧化氮后肺動脈高壓的反彈。2005年6月，美國食品藥品管理局批準西地那非可用于治療肺動脈高壓，為肺動脈高壓的治療帶來了新的希望。本研究通過對接受西地那非治療的肺動脈高壓患者進行隨訪評估，探討西地那非治療肺動脈高壓患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

筆者收集我院2009年5月～2011年10月在我院就診的肺動脈高壓患者56例，其中男11例，女45例，年齡18～65 歲，平均（31±11）歲。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法、療程 讓患者口服西地那非25 mg，服用方法：每日3次，共12周，空腹服用，飯前1 h左右服用。

1.2.2 基準評估 要求所有患者并行體檢的標準治療的歷史，功能分級評估，在病例報告表記錄所有患者的基線數據的收集，包括肺動脈高壓的診斷，病史（癥狀、主要臨床癥狀類型的時間、基礎課、家族病史、減肥藥口述史、靜脈血栓形成的歷史、靜脈曲張歷史、口服避孕藥史、流產史），體格檢查（頸靜脈怒張、水腫或腹水），血液（紅細胞計數、血紅蛋白、白細胞、血小板），凝血分析標準化比值（INR），生化（谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素、尿素氮和肌酐），WHO功能類的肺動脈高壓，6 min步行距離，博格呼吸困難評分，完成（平均右心房壓力、右心室舒張末壓、平均肺動脈壓、心輸出量、心臟指數、肺總阻力和混合靜脈血氧飽和度）的血流動力學數據。右心導管檢查的路徑：通過右鎖骨下靜脈插管，給作為禮物浮動四腔和左主肺動脈，右肺動脈，并測量血壓的各個部分。

1.3 評價標準

治療前后對所有患者進行療效評價，主要評價指標包括：6 min步行距離和Borg呼吸困難指數[2]，血流動力學指標（右房室舒張壓、脈動脈平均壓、心輸出量、心指數、全肺阻力、右房壓和混合靜脈血氧飽和度），血常規和血生化指標（紅細胞、血紅蛋白、國際化標準比值、天冬氨酸轉氨酶、白細胞、血小板、丙氨酸轉氨酶）[3]。

1.4 統計學方法

本組數據采用SPSS 11.0進行統計分析。計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 6 min步行距離和Borg呼吸困難指數

治療 12 周后，6 min 步行距離由（352±80）m 增加至（396±78）m；差值為（44±70）m（P ＜ 0.01）。 而 Borg呼吸困難指數，基線為（2.7±1.3），12 周為（2.5±1.5），差值為（-0.2±1.8），差異無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 治療前后血流動力學指標改善

治療后12周患者的右房室舒張壓、脈動脈平均壓、心輸出量、心指數、全肺阻力較治療前顯著改善（P＜0.05）。而右房壓和混合靜脈血氧飽和度較治療前無顯著改善（P＞0.05）。見表1。

2.3 治療前后血常規和血生化結果比較

治療后12周患者的紅細胞、血紅蛋白、國際化標準比值、天冬氨酸轉氨酶與治療前有顯著性差異（P＜0.05）。而白細胞、血小板、丙氨酸轉氨酶與治療前無顯著性差異（P＞0.05）。見表2。

3 討論

近年來，針對肺動脈高壓發病機制（抗增殖、改善內皮功能）的藥物治療取得明顯效果。這些靶向治療藥物主要包括前列環素類、內皮素受體拮抗劑和5型磷酸二酯酶抑制劑。前兩類靶向治療藥物價格昂貴，我國肺動脈高壓患者難以承受。而5型磷酸二酯酶抑制劑價格相對便宜，方便使用[4]。西地那非是一種選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，通過增加肺血管中環磷酸鳥苷 （cGMP）的濃度使內源性的一氮化氮增多，從而起到擴張血管的作用，以往被廣泛用于治療男性性功能障礙，近年來有研究報道它還可以用于治療肺動脈高壓[5]。雖然有國外大型多中心隨機雙盲、安慰劑對照試驗確認美國食品和藥物管理局正式批準其用于治療肺動脈高壓肺動脈高壓西地那非的療效和安全的治療方法，但西地那非在中國僅注冊適應證是治療男性勃起功能障礙，并無肺動脈高壓的適應證[6]。上基于循證醫學證據和準則西地那非治療肺動脈高壓的國內國外應用的臨床醫師較為常見。研究表明西地那非作為一種高選擇性的肺血管擴張藥，其應用于治療肺動脈高壓時對性功能的影響令人關注，目前的研究均未報道西地那非對肺動脈高壓患者的性功能產生影響[7]。西地那非能夠有效地降低肺動脈壓力和肺循環血管阻力，提高心輸出量和心臟指數，改善心功能，對體循環不會造成不良影響，西地那非已經應用于各種類型的肺動脈高壓的治療[8]。

表1 肺動脈高壓患者西地那非治療前后血流動力學資料及比較（x±s）

表2 肺動脈高壓患者西地那非治療前后血常規和血生化結果比較（x±s）

本研究以6 min步行距離和WHO肺動脈高壓功能分級作為主要評價終點，血流動力學等指標和臨床惡化情況的時間作次要評價終點，結果顯示，西地那非治療12周可改善肺動脈高壓患者活動耐力及血流動力學指標，明顯增加6 min步行距離及功能分級，降低肺動脈平均壓、全肺阻力；使心輸出量升高、心指數增加；癥狀較前有改善，血生化指標無明顯變化，患者耐受性較好，無嚴重不良事件。本研究結果顯示，西地那非治療中國肺動脈高壓患者安全有效。

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[4]荊志成.6分鐘步行距離試驗的臨床應用[J].中華心血管病雜志，2006，34（4）：381-384.

[5]鄺土光，王辰，龐寶森，等.超聲檢查在肺動脈高壓診療中可靠性的Meta 分析[J].心肺血管病雜志，2007，26（3）：149-151，160.

[6]劉雪芹，杜軍保，楊曉征，等.口服西地那非治療特發性肺動脈高壓1例[J].實用兒科臨床雜志，2007，22（19）：1501.

[7]彭清.枸櫞酸西地那非治療原發性肺動脈高壓1例[J].臨床心血管病雜志，2008，24（5）：398.

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