探尋腫瘤治療的綠洲

高岱清教授（左二）陪同美國西北大學(xué)干細(xì)胞治療專家到實(shí)驗(yàn)室參觀

上世紀(jì)80年代中期，在美國出現(xiàn)了用免疫細(xì)胞治療腫瘤的嘗試，并獲得了成功，使腫瘤細(xì)胞生物學(xué)治療成為繼手術(shù)、化療、放療三種治療模式之外的第四大腫瘤治療模式。本世紀(jì)初，在美國舉行的“國際腫瘤生物治療及基因治療年會(huì)”總結(jié)報(bào)告指出，“生物治療是目前知道的唯一一種有望完全消滅癌細(xì)胞的治療手段，21世紀(jì)是腫瘤生物治療的世紀(jì)。”

細(xì)胞治療克服了臨床常規(guī)治療的局限性，為人類疾病的治療打開了全新的思路。同時(shí)，對于一些目前尚無有效療法的疾病來說，或許就是那片突破生命禁區(qū)的綠洲。

高岱清，青島市中心醫(yī)院生物治療中心主任、主任醫(yī)師，美國癌癥研究學(xué)會(huì)活動(dòng)會(huì)員，專攻方向?yàn)榧?xì)胞免疫抗腫瘤治療和干細(xì)胞治療臨床研究與應(yīng)用。他1982年畢業(yè)于青島醫(yī)學(xué)院醫(yī)療專業(yè)，1997年從事人體細(xì)胞治療工作，有近15年干細(xì)胞臨床應(yīng)用和腫瘤免疫治療的臨床經(jīng)驗(yàn)；獲得國家發(fā)明專利2項(xiàng)、青島市科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)3項(xiàng)，共發(fā)表論文15篇，撰寫專著4部，代表著作有《反思腫瘤》。

高岱清中學(xué)時(shí)代酷愛數(shù)理化，卻誤打誤撞地進(jìn)入了青島醫(yī)學(xué)院醫(yī)療專業(yè)。大學(xué)期間，相依為命的祖母因?qū)m頸癌去世，對他打擊很大，也使他決心解開腫瘤之謎。

一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)，他得到了一本《癌生物學(xué)》。這本書給了高岱清對于腫瘤治療的啟蒙教育。使高岱清尤為震撼的是，書中研究表明，腫瘤細(xì)胞竟然能在胚胎環(huán)境下轉(zhuǎn)化為正常細(xì)胞。也就是說，解決腫瘤的出路在于病人自身的調(diào)節(jié)，而非藥物殺滅。

1985年美國外科醫(yī)生Rosenberg博士發(fā)表了用LAK細(xì)胞（淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞）可以治愈晚期腫瘤的觀點(diǎn)。90年代初，國內(nèi)引進(jìn)了這項(xiàng)技術(shù)。1994年青島市中心醫(yī)院也將其引入到臨床，但結(jié)果顯示，對晚期腫瘤治療效果并不理想，而且副作用很大。一年后，因該技術(shù)在國內(nèi)的應(yīng)用過于混亂，且療效不確實(shí)，衛(wèi)生部對該項(xiàng)目進(jìn)行了整頓。青島市中心醫(yī)院雖然通過了驗(yàn)收，但其有效性受到普遍質(zhì)疑。

面對質(zhì)疑，該項(xiàng)工作是否還要進(jìn)行下去，這是必須解決的問題。這一動(dòng)因使高岱清對前期治療的病例進(jìn)行了隨訪和評估，結(jié)果顯示，雖然與Rosenberg后來的報(bào)道一致，該技術(shù)對各種療法治療無效的晚期腫瘤沒有確定治療效果，但是，有3個(gè)病例卻引起了高岱清的濃厚興趣—這3例病人在腫瘤手術(shù)切除后用這種療法治療，全部存活，而且腫瘤沒有復(fù)發(fā)，均正常工作和生活。

雖然這不能說明問題，但是為高岱清打開了一種思路：這種方法可能對腫瘤的術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)有效。于是他有意識(shí)地觀察腫瘤術(shù)后和腫瘤穩(wěn)定病人的治療效果，并將LAK細(xì)胞的工藝進(jìn)行改進(jìn)，形成CD3AK細(xì)胞制備技術(shù)。

這項(xiàng)技術(shù)的最大受益者有兩人，一位惡性黑色素瘤的患者，2003年接診。她患有足底惡黑，手術(shù)切除后出現(xiàn)患側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶約鵪鶉蛋大小。經(jīng)兩個(gè)療程的治療，病灶縮小至花生米大小，隨后用細(xì)胞因子維持治療，雖然病情時(shí)有反復(fù)，但腫瘤最終于2010年消失，2011年終止治療。

惡黑是一種惡性程度非常高的腫瘤，一般來說，平均生存時(shí)間不超過1年，這例病人已經(jīng)生存10年，并且腫瘤完全消失，應(yīng)該是這種療法的成功案例。

第2例病人2002年發(fā)現(xiàn)患有喉癌，手術(shù)后醫(yī)生判斷，病人的情況非常嚴(yán)重，生存期不超過兩年。為了防止術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，沒有化療，使用CD3AK治療，2005年做一個(gè)療程DC+CIK治療，病人目前沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，仍正常生活。而與他同時(shí)手術(shù)切除腫瘤的另外一位喉癌病人，病情相對較輕，于手術(shù)后一年多后因腫瘤復(fù)發(fā)而死亡。

2004年底高岱清引進(jìn)了負(fù)載腫瘤抗原的樹突狀細(xì)胞（DC）抗腫瘤治療技術(shù)，并將原有的CD3AK抗腫瘤技術(shù)升級為CIK抗腫瘤技術(shù)。根據(jù)前期治療經(jīng)驗(yàn)，新技術(shù)傾向于治療腫瘤手術(shù)后病人和經(jīng)過其他治療病情比較穩(wěn)定的病人，并且探索沒有手術(shù)條件的晚期腫瘤的治療方法。

在總結(jié)以往經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，高岱清認(rèn)為傳統(tǒng)的腫瘤三大治療方式各有利弊：通過物理和化學(xué)的方法不可能解決腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，要從根本上解決腫瘤問題，必須依靠病人自身對腫瘤的控制能力和免疫抗腫瘤能力。于是，他們建立了一整套細(xì)胞免疫綜合抗腫瘤治療的思路，即以DC+CIK細(xì)胞免疫治療為主線，以提升病人的抗腫瘤免疫應(yīng)答能力為途徑，以多種治療方法有機(jī)結(jié)合為手段，達(dá)到在不損傷機(jī)體免疫力的前提下，最大限度地殺滅或抑制腫瘤的效果，以提高病人生存質(zhì)量，延長病人生存時(shí)間，最終根除腫瘤。

根據(jù)這個(gè)思路，他們以DC+CIK治療為主，將細(xì)胞因子治療、介入治療、冷凍治療、分子靶向治療、手術(shù)治療和放化療有機(jī)結(jié)合，形成細(xì)胞免疫綜合抗腫瘤治療方案，再根據(jù)病情的不同，制定個(gè)體化治療方案。在這種治療思路的指導(dǎo)下，治療效果明顯提高。與此同時(shí)，細(xì)胞培養(yǎng)方法也不斷改進(jìn)，使培養(yǎng)細(xì)胞的腫瘤殺傷活性也不斷提高。

2010年，高岱清在天津舉行的“2010細(xì)胞治療研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用前沿研討會(huì)”上，首次公布了細(xì)胞免疫綜合抗腫瘤治療思路，2011年和2012年在全國學(xué)術(shù)會(huì)議上又進(jìn)一步完善了這一治療理念。

經(jīng)過7年多的不懈努力，他們接診的各種腫瘤術(shù)后經(jīng)免疫綜合治療患者，5年生存率達(dá)到90%左右，其中結(jié)腸癌術(shù)后5年生存率100%，胃癌和肺癌術(shù)后5年生存率均為88%。胃癌和結(jié)腸癌術(shù)后治療效果在2012年美國癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）年會(huì)公布后，引起許多國際專家的關(guān)注，其中有位專家評論說，這是他目前見到的最好的治療效果。

高岱清教授（右一）陪同美國哈佛大學(xué)教授到實(shí)驗(yàn)室參觀

在2012年美國癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）年會(huì)展示細(xì)胞免疫綜合治療對胃腸道腫瘤的治療效果，并解答外國專家的問題

此外，無法手術(shù)的晚期腫瘤病人，經(jīng)細(xì)胞免疫綜合治療后，生存時(shí)間較常規(guī)治療延長1倍多，許多病人長期存活。2005年治療一位肺癌病人，經(jīng)1個(gè)療程的細(xì)胞免疫治療配合低劑量化療，腫瘤消失，至今無瘤生存，并正常生活。2008年初接診的一位晚期肺泡癌病人。此前，經(jīng)國內(nèi)多家著名醫(yī)院接診認(rèn)為，該患者只能存活3個(gè)月至半年。2008年，經(jīng)4個(gè)療程的細(xì)胞免疫綜合治療，患者腫瘤基本消失。但是患者隨后拒絕進(jìn)一步治療，2011年2月病情惡化，期望治療，遺憾的是此時(shí)病人身體條件太差，只維持了3個(gè)月壽命。這位病人的狀況提示，免疫治療效果與身體條件有密切關(guān)系。

高岱清的治療，出現(xiàn)了一些喜人的臨床成果，這是十分值得肯定的，對于奮斗在細(xì)胞治療以及臨床應(yīng)用領(lǐng)域的科研以及臨床工作者來說，這是開拓研究思路的好方法。但是，細(xì)胞治療作為一種新型的人類疾病治療手段，確切的作用機(jī)制還不清晰，臨床應(yīng)用的有效性和安全性依然是目前科學(xué)家關(guān)注和爭論的焦點(diǎn)。因此，探尋生命禁區(qū)癌癥這一沙漠中的綠洲，仍然是高岱清和他的同行們需要攻堅(jiān)的戰(zhàn)役。目前高岱清與美國加州大學(xué)簽署協(xié)議，聯(lián)合進(jìn)行細(xì)胞免疫抗腫瘤治療的基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步提高腫瘤治療的臨床效果。