干擾素α個體化治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的效果分析

范曉寧

（深圳南山區(qū)人民醫(yī)院感染科，深圳 518067）

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一種世界性疾病[1]，HBeAg陽性慢性乙型肝炎是指血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。患者感染時間過長，在一定程度上免疫耐受，因此在接受治療時所需的應(yīng)答時間也有差異，這就要求在治療過程中設(shè)定個體化療程，干擾素α個體化治療具有較大的臨床價值，在此次研究中，本院針對48例HBeAg陽性慢性乙型肝炎病患接受干擾素α個體化治療的效果進行分析，現(xiàn)報道如下。

表1 48例患者不同應(yīng)答情況基本資料對比

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2008年1月至2010年12月收治的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者48例。其中男28例，女20例，患者年齡為20～60歲，平均年齡為31.6歲。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

全部患者均血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽性，病程超過半年；血清ALT超過正常值3倍，低于10倍，且持續(xù)3～6月；HBV DNA定量＞10×5copies/mL；無黃疸。患者入選時無HDV、HCV、HIV等病毒的合并感染，3個月內(nèi)未進行抗病毒或免疫調(diào)節(jié)治療，自身沒有血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或免疫性疾病，符合HBeAg陽性慢性乙型肝炎確診條件。

1.3 治療方法

對48例患者進行皮下注射用藥，重組人干擾素–α1b，每2日1次，每次50μg。對于輕度患者進行誘導(dǎo)治療，在第2、3、4周每日注射1次，誘導(dǎo)治療后，每2日1次。以12周、24周及48周為時間點，治療12周時HBV DNA定量轉(zhuǎn)陰（＜10^3copies/mL）為早期應(yīng)答，在患者進行治療24周后，HBV-DNA定量下降少于2log則做無效處理，停止用藥，治療48周時根據(jù)患者受藥性及應(yīng)答情況決定停藥或進行繼續(xù)治療。若在24周時患者沒有完全效應(yīng)，但HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBV DNA水平比治療前明顯降低，則可繼續(xù)進行治療，在患者得到完全效應(yīng)后，繼續(xù)鞏固治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

前3個月進行肝功能及血常規(guī)檢測，每月1次，后每3個月1次。HBV DNA水平、HBeAg、HBsAg、抗–HBe、血糖、甲狀腺功能、心電圖等項目每3月檢測1次。治療結(jié)束后，3個月、6個月、1年、3年對以下項目進行檢測：肝功能、AFP、HBV DNA、腹部B超及HBV血清標(biāo)志物。

1.5 療效評定

無應(yīng)答：HBV免疫標(biāo)志與HBV DNA定量均無改善；部分應(yīng)答：肝功能完全恢復(fù)，檢測不到HBV DNA，但HBeAg血清學(xué)無轉(zhuǎn)換；完全應(yīng)答：肝功能完全恢復(fù)，檢測不到HBV DNA，HBeAg血清學(xué)有轉(zhuǎn)換。

1.6 復(fù)發(fā)隨訪

持久應(yīng)答：治療結(jié)束后，在3個月、6個月、1年及3年的復(fù)查時，療效不變，無復(fù)發(fā)病征。復(fù)發(fā)：治療結(jié)束時，達到應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，但在之后時間段進行復(fù)查時，肝功能再次出現(xiàn)異常，HBV DNA再次增高。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理，計量數(shù)據(jù)以±s表示，以配對t進行檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2進行檢驗，均以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同應(yīng)答狀況患者對比

不同應(yīng)答狀況患者基本情況比較見表1，其中無應(yīng)答、部分應(yīng)答、完全應(yīng)答患者間的年齡與干擾素療程差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 應(yīng)答情況對比統(tǒng)計

48例患者在不同療程過程中干擾素α個體化治療的效果如表2所示。治療結(jié)束時早期應(yīng)答者30例，應(yīng)答率62.5%，完全應(yīng)答者22例（45.83%），部分應(yīng)答者8例（16.67%），無應(yīng)答患者18例（37.5%）。2例患者療程結(jié)束后HBsAg陰轉(zhuǎn)。

2.3 療程結(jié)束后隨訪情況

在48例患者進行干擾素–α1b個體化治療后，隨機回訪早期應(yīng)答者30例，其中復(fù)發(fā)患者8例（26.67%），在22例完全應(yīng)答患者中，復(fù)發(fā)1例（4.54%），在8例部分應(yīng)答患者中，復(fù)發(fā)6例（75%），6名患者均為1年內(nèi)復(fù)發(fā)，其中6個月復(fù)發(fā)2例，1年內(nèi)復(fù)發(fā)4例。2例陰轉(zhuǎn)患者未見復(fù)發(fā)，治療后無病情加重病例。

3 討 論

在慢性乙型肝炎治療中使用干擾素α已經(jīng)很多年了，但治療效果在不同個體身上差異較大，影響其療效的因素較多，資料顯示，干擾素α治療HBeAg陽性患者的應(yīng)答率在30%～45%間，其效用與病患的基礎(chǔ)免疫力與干擾素α激發(fā)免疫的效果有密切關(guān)聯(lián)，因此6個月的時間難以使免疫應(yīng)答得到充分的激發(fā)，只有較長的療程才能持續(xù)抑制病毒的衍生[2]。

本研究中，對無應(yīng)答、部分應(yīng)答、完全應(yīng)答患者的基本資料分析發(fā)現(xiàn)，患者的年級與療程的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，其中療程長、年紀(jì)小的患者應(yīng)答率較高，2例陰轉(zhuǎn)患者也屬于這一類型患者，其他研究顯示，療程的長短對干擾素α治療效果有一定影響，療程越長，效果越明顯。

干擾素α對慢性乙型肝炎的治療中獲得完全應(yīng)答患者遠期療效也較好。在臺灣的一項研究中，研究者對230例應(yīng)用干擾素α進行治療的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者進行了1～16.8年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者在肝硬化與肝癌的發(fā)生率上有明顯的降低。本研究中，對全部患者進行了1～7年的跟蹤隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)22例完全應(yīng)答患者中，僅有1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為4.54%。而在8例部分應(yīng)答患者中，有6例復(fù)發(fā)，這與治療結(jié)束后患者未能獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換有關(guān)，遠期復(fù)發(fā)率極高，并且大多于1年內(nèi)復(fù)發(fā)，較多發(fā)生于大齡患者。干擾素α治療有應(yīng)答患者者，3年后均無復(fù)發(fā)情況。在隨訪的過程當(dāng)中，也未發(fā)現(xiàn)有肝硬化或肝癌患者。應(yīng)用干擾素α的治療過程當(dāng)中，患者ALT升高也同樣被認為是可預(yù)測病毒學(xué)應(yīng)答。相關(guān)試驗顯示，ALT的突然升高更容易發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換。本研究中48例陽性慢性乙型肝炎患者在應(yīng)用干擾素α進行治療，有短暫出現(xiàn)ALT升高患者完全應(yīng)答率明顯較高，大概出現(xiàn)在第2個月，也有少數(shù)患者發(fā)生于第6個月或第8個月，之后出現(xiàn)HBV DNA下降與HBeAg的消失。這表明干擾素α在治療中，在激發(fā)免疫時間上，可能存在著一定的個體差異。應(yīng)用干擾素α個體化治療，獲得完全應(yīng)答患者從療效上來看仍具有一定的局限性，但長期的隨訪效果較好，HBeAg血清轉(zhuǎn)換即為治療的終點，遠期療效顯著，復(fù)發(fā)率較低。因此，對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者進行治療，只要具備了抗病毒的適應(yīng)證，仍然應(yīng)當(dāng)把干擾素α作為治療的一線藥品。特別是對于年輕患者，在沒有干擾素禁忌證的情況下，應(yīng)當(dāng)首選干擾素α進行治療，接受個體化的療程，能有效減少復(fù)發(fā)情況，達到血清轉(zhuǎn)換的免疫控制。

但在使用干擾素α的過程中會出現(xiàn)某些不良反應(yīng)，其表現(xiàn)及相應(yīng)措施如下[3]：①流感樣癥候群多表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、肌肉酸痛與乏力、寒戰(zhàn)等，干擾素α可于睡前注射，也可同時以解熱鎮(zhèn)痛藥物口服，以便流感樣癥狀的緩解。隨著療程的進展，該類癥狀能夠逐漸的減輕或者完全消失；②一過性骨髓抑制多呈現(xiàn)出外周血白細胞與血小板的減少。當(dāng)中性粒細胞的絕對計數(shù)低于1.0×109/L，血小板數(shù)不足50×109/L，則應(yīng)降低干擾素α的劑量；1～2周后進行復(fù)查，如有恢復(fù)，則可逐漸增加到原有劑量。當(dāng)中性粒細胞的絕對計數(shù)低于0.75×109/L，血小板數(shù)不足30×109/L，則應(yīng)當(dāng)立即停止用藥。對于中性粒細胞有明顯降低的患者，可嘗試應(yīng)用粒細胞集落刺激因子或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子進行治療；③精神異常方面多表現(xiàn)為妄想癥、重度焦慮及抑郁等精神病的癥狀。因而，早使用干擾素α之前，必須對患者精神狀況進行評估，在治療過程當(dāng)中也應(yīng)當(dāng)進行密切的觀測。抗抑郁藥物一般可有效減輕和緩解此類的不良反應(yīng)，但是對于癥狀嚴(yán)重的患者，則應(yīng)停用干擾素α。④干擾素α可對于自身抗體與自身的免疫性疾病的產(chǎn)生有誘導(dǎo)作用，主要有抗甲狀腺抗體、抗胰島素抗體以及抗核抗體。在大多數(shù)的情況下，無明顯的臨床癥狀與表現(xiàn)，一部分患者可能出現(xiàn)糖尿病、甲狀腺疾病、血小板減少、系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病等，情況嚴(yán)重患者則應(yīng)當(dāng)立即停藥。⑤其他不良反應(yīng)少見，主要包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、間質(zhì)性肺炎、聽力下降與視網(wǎng)膜病變等，如出現(xiàn)上述反應(yīng)，則應(yīng)當(dāng)立即停止應(yīng)用干擾素α治療。

[1] 辛杰晶,潘修成,毛娟娟,等.α-干擾素治療慢性乙型肝炎患者外周血調(diào)節(jié)性T細胞比例及單核細胞程序性死亡受體-1配體表達的變化及意義[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2011,31(3):163-165.

[2] 楊霞.α-2b干擾素+乙肝健治療慢性乙型肝炎臨床療效分析[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志,2011,22(10):1204-1241.

[3] 劉景妨,劉景艷,崔洪嶺,等.慢性乙型肝炎干擾素抗病毒應(yīng)答停藥后復(fù)發(fā)的治療[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2011,8(32):24-25.