干擾素α個體化治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的效果分析

范曉寧

（深圳南山區人民醫院感染科，深圳 518067）

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一種世界性疾病[1]，HBeAg陽性慢性乙型肝炎是指血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。患者感染時間過長，在一定程度上免疫耐受，因此在接受治療時所需的應答時間也有差異，這就要求在治療過程中設定個體化療程，干擾素α個體化治療具有較大的臨床價值，在此次研究中，本院針對48例HBeAg陽性慢性乙型肝炎病患接受干擾素α個體化治療的效果進行分析，現報道如下。

表1 48例患者不同應答情況基本資料對比

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2008年1月至2010年12月收治的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者48例。其中男28例，女20例，患者年齡為20～60歲，平均年齡為31.6歲。

1.2 入選標準

全部患者均血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽性，病程超過半年；血清ALT超過正常值3倍，低于10倍，且持續3～6月；HBV DNA定量＞10×5copies/mL；無黃疸。患者入選時無HDV、HCV、HIV等病毒的合并感染，3個月內未進行抗病毒或免疫調節治療，自身沒有血液系統疾病、惡性腫瘤或免疫性疾病，符合HBeAg陽性慢性乙型肝炎確診條件。

1.3 治療方法

對48例患者進行皮下注射用藥，重組人干擾素–α1b，每2日1次，每次50μg。對于輕度患者進行誘導治療，在第2、3、4周每日注射1次，誘導治療后，每2日1次。以12周、24周及48周為時間點，治療12周時HBV DNA定量轉陰（＜10^3copies/mL）為早期應答，在患者進行治療24周后，HBV-DNA定量下降少于2log則做無效處理，停止用藥，治療48周時根據患者受藥性及應答情況決定停藥或進行繼續治療。若在24周時患者沒有完全效應，但HBeAg轉陰或HBV DNA水平比治療前明顯降低，則可繼續進行治療，在患者得到完全效應后，繼續鞏固治療12周。

1.4 觀察指標

前3個月進行肝功能及血常規檢測，每月1次，后每3個月1次。HBV DNA水平、HBeAg、HBsAg、抗–HBe、血糖、甲狀腺功能、心電圖等項目每3月檢測1次。治療結束后，3個月、6個月、1年、3年對以下項目進行檢測：肝功能、AFP、HBV DNA、腹部B超及HBV血清標志物。

1.5 療效評定

無應答：HBV免疫標志與HBV DNA定量均無改善；部分應答：肝功能完全恢復，檢測不到HBV DNA，但HBeAg血清學無轉換；完全應答：肝功能完全恢復，檢測不到HBV DNA，HBeAg血清學有轉換。

1.6 復發隨訪

持久應答：治療結束后，在3個月、6個月、1年及3年的復查時，療效不變，無復發病征。復發：治療結束時，達到應答標準，但在之后時間段進行復查時，肝功能再次出現異常，HBV DNA再次增高。

1.7 統計學方法

全部數據采用SPSS13.0統計學軟件進行處理，計量數據以±s表示，以配對t進行檢驗，計數資料比較采用χ2進行檢驗，均以P＜0.05為有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同應答狀況患者對比

不同應答狀況患者基本情況比較見表1，其中無應答、部分應答、完全應答患者間的年齡與干擾素療程差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 應答情況對比統計

48例患者在不同療程過程中干擾素α個體化治療的效果如表2所示。治療結束時早期應答者30例，應答率62.5%，完全應答者22例（45.83%），部分應答者8例（16.67%），無應答患者18例（37.5%）。2例患者療程結束后HBsAg陰轉。

2.3 療程結束后隨訪情況

在48例患者進行干擾素–α1b個體化治療后，隨機回訪早期應答者30例，其中復發患者8例（26.67%），在22例完全應答患者中，復發1例（4.54%），在8例部分應答患者中，復發6例（75%），6名患者均為1年內復發，其中6個月復發2例，1年內復發4例。2例陰轉患者未見復發，治療后無病情加重病例。

3 討 論

在慢性乙型肝炎治療中使用干擾素α已經很多年了，但治療效果在不同個體身上差異較大，影響其療效的因素較多，資料顯示，干擾素α治療HBeAg陽性患者的應答率在30%～45%間，其效用與病患的基礎免疫力與干擾素α激發免疫的效果有密切關聯，因此6個月的時間難以使免疫應答得到充分的激發，只有較長的療程才能持續抑制病毒的衍生[2]。

本研究中，對無應答、部分應答、完全應答患者的基本資料分析發現，患者的年級與療程的差異具有統計學意義，其中療程長、年紀小的患者應答率較高，2例陰轉患者也屬于這一類型患者，其他研究顯示，療程的長短對干擾素α治療效果有一定影響，療程越長，效果越明顯。

干擾素α對慢性乙型肝炎的治療中獲得完全應答患者遠期療效也較好。在臺灣的一項研究中，研究者對230例應用干擾素α進行治療的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者進行了1～16.8年的隨訪，結果發現HBeAg血清轉換患者在肝硬化與肝癌的發生率上有明顯的降低。本研究中，對全部患者進行了1～7年的跟蹤隨訪，結果發現22例完全應答患者中，僅有1例復發，復發率為4.54%。而在8例部分應答患者中，有6例復發，這與治療結束后患者未能獲得HBeAg血清轉換有關，遠期復發率極高，并且大多于1年內復發，較多發生于大齡患者。干擾素α治療有應答患者者，3年后均無復發情況。在隨訪的過程當中，也未發現有肝硬化或肝癌患者。應用干擾素α的治療過程當中，患者ALT升高也同樣被認為是可預測病毒學應答。相關試驗顯示，ALT的突然升高更容易發生HBeAg血清轉換。本研究中48例陽性慢性乙型肝炎患者在應用干擾素α進行治療，有短暫出現ALT升高患者完全應答率明顯較高，大概出現在第2個月，也有少數患者發生于第6個月或第8個月，之后出現HBV DNA下降與HBeAg的消失。這表明干擾素α在治療中，在激發免疫時間上，可能存在著一定的個體差異。應用干擾素α個體化治療，獲得完全應答患者從療效上來看仍具有一定的局限性，但長期的隨訪效果較好，HBeAg血清轉換即為治療的終點，遠期療效顯著，復發率較低。因此，對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者進行治療，只要具備了抗病毒的適應證，仍然應當把干擾素α作為治療的一線藥品。特別是對于年輕患者，在沒有干擾素禁忌證的情況下，應當首選干擾素α進行治療，接受個體化的療程，能有效減少復發情況，達到血清轉換的免疫控制。

但在使用干擾素α的過程中會出現某些不良反應，其表現及相應措施如下[3]：①流感樣癥候群多表現為頭痛、發熱、肌肉酸痛與乏力、寒戰等，干擾素α可于睡前注射，也可同時以解熱鎮痛藥物口服，以便流感樣癥狀的緩解。隨著療程的進展，該類癥狀能夠逐漸的減輕或者完全消失；②一過性骨髓抑制多呈現出外周血白細胞與血小板的減少。當中性粒細胞的絕對計數低于1.0×109/L，血小板數不足50×109/L，則應降低干擾素α的劑量；1～2周后進行復查，如有恢復，則可逐漸增加到原有劑量。當中性粒細胞的絕對計數低于0.75×109/L，血小板數不足30×109/L，則應當立即停止用藥。對于中性粒細胞有明顯降低的患者，可嘗試應用粒細胞集落刺激因子或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子進行治療；③精神異常方面多表現為妄想癥、重度焦慮及抑郁等精神病的癥狀。因而，早使用干擾素α之前，必須對患者精神狀況進行評估，在治療過程當中也應當進行密切的觀測。抗抑郁藥物一般可有效減輕和緩解此類的不良反應，但是對于癥狀嚴重的患者，則應停用干擾素α。④干擾素α可對于自身抗體與自身的免疫性疾病的產生有誘導作用，主要有抗甲狀腺抗體、抗胰島素抗體以及抗核抗體。在大多數的情況下，無明顯的臨床癥狀與表現，一部分患者可能出現糖尿病、甲狀腺疾病、血小板減少、系統性紅斑狼瘡樣綜合征、白斑、類風濕性關節炎和銀屑病等，情況嚴重患者則應當立即停藥。⑤其他不良反應少見，主要包括腎臟損害、心血管并發癥、間質性肺炎、聽力下降與視網膜病變等，如出現上述反應，則應當立即停止應用干擾素α治療。

[1] 辛杰晶,潘修成,毛娟娟,等.α-干擾素治療慢性乙型肝炎患者外周血調節性T細胞比例及單核細胞程序性死亡受體-1配體表達的變化及意義[J].徐州醫學院學報,2011,31(3):163-165.

[2] 楊霞.α-2b干擾素+乙肝健治療慢性乙型肝炎臨床療效分析[J].航空航天醫學雜志,2011,22(10):1204-1241.

[3] 劉景妨,劉景艷,崔洪嶺,等.慢性乙型肝炎干擾素抗病毒應答停藥后復發的治療[J].中國醫學創新,2011,8(32):24-25.