惡性腦膠質瘤同步放化療中替莫唑胺化療的不良反應及對策

康 勛 李 珊 謝錚錚 趙艷杰 姜 妮 周 蕾 李文斌*

(1.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院腫瘤科，北京 100038;2.首都醫科大學附屬世紀壇醫院藥劑科，北京 100038)

腦膠質瘤在顱內各種腫瘤中最為多見，且預后較差，具有高復發率和高病死率的特點［1］。因其血管豐富且具有高度的侵襲性，即使醫師在顯微鏡下操作也難以做到全部切除［2］。特別是膠質母細胞瘤(glioblastoma，GBM)，術后患者的兩年生存率只有27.2%，中位生存時間為14.6個月［3］。目前國內外對術后惡性膠質瘤多采用以替莫唑胺聯合放射治療為主的同步治療。替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)，是一種新型咪唑四嗪類口服抗腫瘤藥物［4］。TMZ的優點是口服吸收完全、生物利用度近乎100% 、組織分布好、易透過血腦脊液屏障，較好的安全性，與其他藥物沒有疊加毒性，可用于對亞硝基脲耐藥的患者，正是由于以上優點，TMZ是目前治療惡性腦膠質瘤的主要藥物［3，5］。替莫唑胺不僅對腦膠質瘤有較好療效，對白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和實體瘤也有較好的療效，目前臨床主要應用于人腦膠質瘤的化學治療［6］。

本文回顧性總結了首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院腫瘤科自2010年2月～2011年5月應用替莫唑胺聯合放射治療的95例患者化學治療不良反應發生及治療情況，以便了解該藥的臨床安全性，以期出現相關不良反應時能夠給予合理的治療策略，指導臨床應用。現將其不良反應及防范措施報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

95例病例中，男性59例，女性36例，中位年齡為45歲(年齡處于13～75歲)。所有患者均為手術后經病理診斷，證實符合惡性神經后瘤，且按神經膠質瘤的WHO(1999)分級標準評為Ⅲ～Ⅳ級的惡性膠質瘤患者，其中間變性星形細胞瘤30例，間變少枝細胞瘤18例，間變少枝星形細胞瘤17例，大腦膠質瘤病3例，膠質母細胞瘤27例。術后均予以放射治療聯合替莫唑胺的同步治療。入選患者一般狀態良好，KPS(Karnofsky)評分60分以上，全身其他各系統無嚴重疾病存在，無嚴重術后肢體活動障礙、精神障礙存在，血、尿、便常規及其他生化指標基本正常。評價標準:不良反應評價根據2009年美國衛生與公共服務部制定的藥物常見不良事件評價標準第四版(CTCAE-V4.0)。

1.2 治療方法

采用鈷60伽馬射線外照射聯合替莫唑胺膠囊(美國先靈葆雅公司或天津天士力公司)。放射治療采用精確調強技術或三維適行技術，依患者及家屬選擇。放射治療劑量為2 Gy/d，5 d/week，共持續6周，總劑量60 Gy。替莫唑胺實際劑量為75 mg/m2·d-1，持續6周。替莫唑胺給藥方式為:放射治療前1 h左右，口服，同時給予小劑量激素及第一代5-HT3拮抗劑預防性治療，給藥時間為替莫唑胺服用前半小時。并長期給予患者口服保肝、升血藥物輔助治療。小劑量激素的具體使用方法為同步放射治療化學治療第一天始給予醋酸地塞米松片3片，每片0.75mg，口服，每日一次，服用時間為放射治療前1 h，以后每日遞減半片，直至最后一次用藥量為半片，停藥。第一代5-HT3拮抗劑常選用昂丹司瓊片，口服時間與激素同時，劑量為1片，每片劑量為4mg，本藥的用藥時間與劑量根據患者反應情況酌情增減。保肝、升血藥物長期口服，劑量及使用方法隨所選藥物本身。治療過程中，密切觀察患者臨床表現，每周復查患者血、尿、便常規，隔周復查患者主要生化物學指標。根據患者所出現的不良反應程度給予相應的對癥處理。若不良反應較為嚴重，且對癥治療無明顯效果，給予減量或者停藥處理。

表1 患者一般特征Tab.1 Patient characteristics

2 結果

本組患者中，出現的不良反應涉及胃腸道、血液系統、皮膚黏膜及心血管系統，詳情如下。

2.1 胃腸道反應

1)不良反應:給予替莫唑胺治療的患者，胃腸道不良反應主要表現為惡心、嘔吐、反酸、食欲不振，多由藥物對胃腸道黏膜的直接損傷或損傷后相關化學遞質釋放所引起。由于第一代5-HT3拮抗劑的預先應用，本組95例患者中有只有20例患者出現胃腸道不良反應，發生率為21.0%，根據 CTCAE-V4.0，本組患者胃腸道不良事件評級為1級的有12例，2級的有8例;無3、4、5級的嚴重不良事件發生。患者出現胃腸道反應開始于治療后2～5 d出現，中位時間為3 d。

2)處理方法及效果:①增加服藥后活動量，調整飲食結構;②變更替莫唑胺膠囊的給藥時間，由放射治療前改為睡前口服;③加用5-HT3拮抗劑的給藥劑量或變更為其他一代5-HT3拮抗劑類藥物;經過非藥物處理后，8例患者癥狀得到緩解。未能緩解的12例患者中，經過追加5-HT3拮抗劑的劑量或變更藥物后10例患者癥狀完全緩解，2例緩解明顯，不影響正常飲食、睡眠。經過止吐治療的患者中，多有便秘癥狀的出現，給予飲食調整，部分患者癥狀緩解，不能緩解者給予中藥緩瀉劑治療，效果較好。

2.2 對造血系統的影響

1)不良反應:本組患者中，由于預先升血藥物的應用，發生中性粒細胞減少的共計9例，根據CTCAEV4.0標準，評價為1級的共6例，評價為2級的共3例，無3、4、5級不良反應發生;發生血小板減少者共4例，根據CTCAE-V4.0標準，評價為1級的有3例，評價為2級的1例，無3、4、5級不良反應發生。總體發生率為:13.7%。

2)對中性粒細胞減少的處理方法及效果:①當患者血常規檢查出現白細胞Ⅰ度減少，暫予觀察處理，并間斷復查血常規，期間堅持口服升血藥物;②若患者白細胞出現Ⅱ度減少但白細胞總數高于2.5×109/L、中性粒細胞絕對值大于1.6×109/L，可將藥物劑量減半，并堅持口服升血藥，間斷復查血常規;③經過上述處理后患者白細胞仍進一步減低，暫停替莫唑胺膠囊，選用顆粒細胞集落刺激因子(granulocyte colorry-stimulating-factor，G-CSF)皮下注射，每日1次，用藥3～5 d。經過上述處理后所有白細胞減少患者骨髓抑制完全緩解，完成整個療程的治療。

3)對血小板減少的處理及效果:4例血小板減少者3例為1級，1例為2級。處理辦法為:①當患者出現1級減少時，給予花生衣1 g，泡水口服，并繼續口服化療，間斷復查血常規，若血小板維持穩定或上升，繼續治療至血小板正常;②經上述治療方法患者血小板仍繼續下降，減少替莫唑胺劑量至原劑量一半，定期復查血小板待回復至正常加用替莫唑胺至原劑量;③當患者減藥后仍不能回升，停藥并給予重組血小板生成素皮下注射;④當患者血小板進一步出現4級減少或者出現出血現象時，立即停藥并給予輸注血小板治療。本組觀察所有4例血小板減少患者，3例出現1級血小板減少，給予口服花生衣處理后緩解，1例出現2級血小板減少，給予減藥量并持續口服花生衣，患者完成治療。未出現3、4級血小板減少。

2.3 對皮膚黏膜的影響

1)不良反應:患者主要表現為脫發，局部或者全身皮疹、斑丘疹。因腦膠質瘤患者術后常規用口服抗癲癇藥，部分抗癲癇藥引起的皮疹現象較為常見，加之放射治療以及部分患者局部皮膚衛生狀況較差，皮疹發生相較于替莫唑胺引起者為多。在本組患者中，發生脫發者53例，發生率為55.9%。根據CTCAEV4.0，評級為1級的有41例，2級有12例。發生皮疹、斑丘疹共7例，根據CTCAE-V4.0評價為1級的為6例，2級的為1例，無3、4級出現。6例表現為局部丘疹，色紅，指壓不退色，伴有皮膚瘙癢不適，無破潰、滲出表現;1例出現全身皮疹癥狀，皮疹累及頸、胸、背部，表現如局部征象。

2)治療策略及效果:由于放射治療化學治療結束后患者多能生新發，因此脫發患者未予特殊處理。對皮疹患者的處理:給予7例患者局部清潔并醋酸氟輕松軟膏治療后癥狀完全緩解，局部皮膚無色素沉著。上訴發生皮膚不良事件的患者均完成同步放射治療化學治療。

2.4 對心血管系統的影響

1)本組治療患者中有1例發生心悸癥狀，且檢索聯合替莫唑胺的同步放射治療化學治療相關文獻未見有此不良反應報道。根據CTCAE-V4.0評價為2級。患者既往無心血管系統相關病史可查，術后至放射治療前患者血壓、心率、心電圖未見明顯異常，腫瘤發生部位為雙額葉，未侵及腦干，無沿神經纖維束播散情況，無明顯瘤周水腫帶形成，患者病理類型為間變少枝膠質細胞瘤。心悸癥狀發生在治療開始后第14天，漸進性出現心率增快，最快時136次/分，心電圖表現為竇性心動過速，靜息、睡眠時仍維持在110次/分左右。

2)給予停藥并予美托洛爾25 mg，一日2次，治療后3 d患者基礎心率降至95～98次/分，11 d后基礎心率降至78～87次/分。每日半片遞減美托洛爾用量，之后患者未再發生心悸癥狀，完成同步治療。

表2 患者出現不良反應的情況Tab.2 Number of patients with adverse events n(%)

3 討論

化學療法是惡性腦膠質瘤重要的輔助治療方法，對延長患者生存時間有一定作用。Meta分析［2］證實輔助化療可以延長大約10%的腦腫瘤患者的生存時間，因此成為膠質瘤治療的重要方式之一。替莫唑胺易透過血腦屏障進人腦脊液，腦脊液及血漿藥物濃度比例為 30% ～40%［3-4，7-8］。正是由于替莫唑胺的應用，膠質母細胞瘤的1年生存率由2000年的10%提高到2010年的27.2%［3-4］。口服替莫唑胺的同時與放射治療聯合應用可增加放射治療敏感性，有效延長患者的生存時間［9］。當然在腦膠質瘤的同步放射治療化學治療中還有一些其他的化學治療藥物，卡莫司汀植入膜就是其中一種，臨床中多有應用，并取得了很好的療效，其中位生存時間為13.9個月。因其治療效果接近替莫唑胺，是高級別神經膠質瘤治療的一種可選藥物［10］。盡管有著很好的治療效果，但植入后會顯著增加腦脊液漏、顱高壓以及重度腦水腫的發生風險［11］。正因如此，該藥的臨床應用相對受限。

同步放射治療化學治療患者在治療過程中，除替莫唑胺化療引起的相關不良反應外，仍有放射治療、輔助藥物引起的不良反應。放射治療相關的損傷按發生的早晚可分為以下幾期:急性期、早遲發期和晚遲發期［12］。急性期的放射性損傷主要發生在照射后即刻到一月內，患者主要臨床表現為頭疼、惡心、嘔吐，給予小劑量激素可以緩解;早遲發期是指患者照射后1～6個月，病理改變以脫髓鞘為主，臨床表現為厭食、嗜睡、少動，給予適量的激素治療后，一般在1～2個月癥狀可以完全消失;晚遲發期出現于照射后6個月，呈進行性，不可逆轉，雖使用大劑量激素也不能完全緩解。同步放射治療化學治療患者的治療周期一般為6周，因此與放射治療損傷相關的鑒別主要是與急性期損傷和早遲發期損傷相鑒別，以胃腸系統不良反應鑒別為主。由于放射治療期開始時小劑量激素的應用以及嚴格的不良反應判定標準，因此在與化療相關不良反應的鑒別上并不十分困難。輔助藥物應用在緩解替莫唑胺化療不良反應的同時也會使患者產生輔助藥物相關的不良反應。由于以上因素的存在，讓作者在判定替莫唑胺相關合并癥時并不能做到完全排除，可能存在部分假陽性現象。因此，在同步放射治療化學治療中完全由替莫唑胺所引起的不良反應會更少一些。

4 結論

替莫唑胺作為一種新型的烷化劑，是目前治療腦膠質瘤的唯一口服制劑，具有服用方便、患者用藥依從性高，生物利用度好、易透過血腦屏障，能增加放射治療的敏感性，因此替莫唑胺是一個有效的抗腦膠質瘤藥物。此外在同步放射治療化學治療中，替莫唑胺引起的化學治療相關反應輕微，易于控制，患者治療過程中生存質量好。綜上所述，替莫唑胺是一個安全有效的腦膠質瘤化療藥物。

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