仿制藥時代：最好與最壞

劉琳

“這是最好的時代，也是最壞的時代。”——盡管狄更斯《雙城記》的開頭已被用成了“萬金油”，但對當下的中國仿制藥產業來說，這句話依然最貼切不過——如今，中國醫藥行業的仿制藥領域正處在這“最好”與“最壞”的時代當口。

最好的機遇

仿佛一夜之間，全球醫藥行業內黃金遍地。

從2012年1月1日起至2016年12月31日的5年間，全球將有多達631個專利藥到期。專利藥到期高峰的到來，意味著研發并掌握著這些藥物的跨國制藥巨頭正在告別長達20多年的黃金時代，而那些大量“散落”下來“黃金”，被認為正在打造一座全新格局的“仿制藥之城”。

眾所周知，當今世界，任何一種帶給人類福音的藥物都誕生得艱難而昂貴。按照世界公認程序，新藥的研發有一個嚴格的篩選過程。開始的實驗室階段，實驗人員需拿出近1萬種化合物進行逐一嘗試，最后從中開發出一種新藥。從實驗室起步直到用于臨床患者，每種新藥的研發周期平均為12至13年。據美國藥品研究與制造商協會提供的數據，其29家跨國企業會員去年在新藥研發上的總投入超過1000億美元，其會員企業每年將20.5%的銷售收入投入研發，而每種新藥的研發花費平均為12億美元。另據一項跟蹤研究表明，對制藥企業而言，每10種藥物只有3種能夠收回成本，每2.5萬個化合物中僅有1個能夠盈利。

也正因如此，原創性新藥受到國際專利法的嚴格保護，但是一旦一定年限的專利保護期滿，其他公司就可以對專利過期的原研藥進行仿制生產，因為沒有高昂的研發成本，仿制藥的售價理所當然地比原研藥大幅跳水，而原研藥的銷量和利潤通常也因此暴跌，這就是所謂原研藥的“懸崖時刻”。

對掌握原研藥的公司來說，這難免是個令人無限傷感又經歷陣痛的時刻；對覬覦已久的仿制藥公司來說，是否提前做好準備、是否具備能力，決定著能否如愿“撿拾”到與專利一同墜落懸崖的“黃金”。而對普通患者來說，真正過硬的仿制藥帶來的是價廉質優的治療。

其實，早于2012年，全球最大的制藥公司——輝瑞就已經開始經歷“疼痛”。

這注定是個備受全球矚目的“懸崖時刻”。2011年11月30日，全球“銷量最大的專利藥”——“立普妥”（Liptor）在美國的專利保護到期。要知道，降膽固醇藥“立普妥”是這樣的一個時代神話：到目前為止，它是全球唯一一個銷量超過1000億美元的明星藥品；高峰時它曾為輝瑞帶來130億美元的年銷售貢獻。

但即便是“立普妥”也沒有逃脫“專利懸崖”的魔咒。7月31日，輝瑞在華爾街發布財報稱，今年第二季度凈盈利增長25%，不過同時明確指出，這是由于生產成本及營銷和重組開支的大幅下降，抵消了仿制藥競爭導致“立普妥”銷售額銳減的結果。今年第二季度，“立普妥”在美國的銷售額銳減79%，從上年同期的14億美元降至2.96億美元；在全球的銷售額下降53%，至12.2億美元。

為專利藥到期“疼痛”的何止輝瑞。據今年9月的最新數據顯示，全球制藥業的另一巨頭——默沙東的最暢銷藥物“順爾寧”（Singulair），在首批仿制藥進入市場后的短短4周內，銷售量急劇下跌近90%。“順爾寧”一直是默沙東的重磅藥物，被廣泛應用于過敏性鼻炎及哮喘的治療，其2011年的美國銷售額達35億美元，全球銷售額達50億美元。就在7月份，華爾街分析師還認為，默沙東失去這一市場的90%份額需要2個月的時間。不料，讖言成真僅用了1個月。

事實上，資料顯示，到2016年，全球約有2550億美元的藥物專利到期，其中像“立普妥”這樣的“重磅炸彈”可謂比比皆是：在全球最暢銷處方藥Top20中，竟有18個名列其中，而僅此18個處方藥的全球年銷售額就高達1420億美元。

相對于原研藥企業感受到的寒冷，全球范圍內的眾多仿制藥企業在這巨大利好的刺激下熱血沸騰，為這歷史性時刻的到來摩拳擦掌，意氣奮發。

在中國，總數5000多家的制藥企業中有97％以生產仿制藥為主，是絕對的“仿制藥大國”。那么，在這仿制藥的最好時代，面對仿制藥市場的絕佳機遇，中國藥企準備好了嗎？

最壞的現實

在看病吃藥問題上，對中國百姓的兩種做法和共識，政府部門一直在試圖引導扭轉，可惜總是成效不大有點累，那就是：不管大病小病就跑“三甲”醫院，不管花錢多少最信進口藥。對于吃藥，老百姓普遍的印象和體會是：同樣成分的藥，進口的比國產的有效，合資的比國企的有效。很多患者寧愿多花點錢選擇進口藥而不使用國產藥品。

確實，正如患者所感受到的，國內醫藥界人士承認，一直以來，國產藥市場的現狀很有點糟糕。

事實上，在目前的中國市場上，國產藥的現狀幾乎就是仿制藥的現狀，因為國產藥的95%左右為仿制藥。中國是名符其實的仿制藥大國，卻遠不是仿制藥強國。中國醫藥界共同的自我認定是：“我國部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距。”

所謂仿制藥，其雖為仿制，卻不是與被仿制品像個大概就能敷衍的山寨貨，在國際市場上，各國對仿制藥都有著同樣嚴格的要求。以美國為例，美國FDA（食品和藥物管理局）要求獲批仿制藥必須滿足以下條件：與被仿制產品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；與被仿制產品的適應癥、劑型、規格、給藥途徑一致；生物等效；質量符合相同的要求；生產的GMP（藥品生產質量管理規范）標準和被仿制產品同樣嚴格。

來看中國。近些年，從國家食品藥品監督管理局（SFDA）公布的質量公告來看，我國藥品抽驗的不合格率極低，按理說，這應該說明我國藥品的質量是有保證的。但業內人士卻指出，我國已上市的部分仿制藥質量與原研藥療效無法同日而語，在臨床上的表現更是不盡如人意，相當一部分屬“安全、無效”和“安全、不怎么有效”。

歷時4年的“全國評價性抽驗工作”中所進行的一項“探索性研究”證明了這一說法。此項研究顯示，一些仿制藥產品與原研藥存在著相當的差距，尤其表現在體外溶出度和體內生物等效性這兩項反映藥品等效的重要指標上。研究人員僅在體外實驗中就發現，仿制藥制劑的體外多條溶出曲線與原研品相差甚遠。研究人員指出，如果體外溶出曲線都相差甚遠，可以想見，這樣的仿制藥與原研藥在體內生物利用度上的差距會有多大。

對這種“合格的無效藥”現象，中國醫科院藥物研究所副所長杜冠華一語點破：其主要原因是我國執行的質量標準太低，技術審評要求的技術門檻過低，致使國內制藥企業幾乎無需進行深入研究即可達標。他指出，現行的質量標準只是控制成分、含量和外觀性狀，這些只反映藥品的一個側面，而根本的質量保證應該是使仿制藥做到與原研藥同樣穩定、一致的藥效。拿最簡單的樣品數為例，國內藥審部門要求藥廠提供的中期試驗規模為1萬片，而在日本則需要10萬片。因此，我國的一些仿制藥目前能做到的僅是化學等同，而生物等同、安全等同、臨床等同還遙不可及。

中國制藥行業還有一個怪現象：一個技術含量較低的藥品專利過期后，幾十家甚至上百家企業對其進行簡單的、完全相同的仿制。如退燒藥“安乃近”這樣低價格藥品，國內生產商超過了100家，為了贏得銷路，各企業之間惡性壓價競標，價格最終低到企業無法承受。而對于那些技術含量高的藥品，敢于嘗試仿制的企業卻不多。

有業內專家認為，由于技術門檻過低，就仿制藥制劑而言，中國的質量水平不但比美國落后40年，比日本落后30年，比印度也有10年的差距。

可期的未來

雖然國產藥的現實難如人意，但最近不斷傳來的提振信心的消息，令人不禁對中國醫藥行業的未來充滿期待。

從國家層面來說，仿制藥一致性評價工作今年啟動。這是國家全面提高仿制藥質量的一項重要舉措。也就是說，國家將對2007年修訂《藥品注冊管理辦法》施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價，特別是已經納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥將在2015年前完成。

我國仿制藥生產企業和品種之多令人驚嘆，目前，在基本藥物中，僅570個化學藥品品種就涉及到3.3萬個批準文號、2400余家藥品生產企業。國家食品藥品監督管理局副局長吳湞表示，按照國務院今年1月正式印發實施的《國家藥品安全“十二五”規劃》的要求，此項評價工作將動真格，對未通過評價的產品將不予再注冊，并注銷其藥品批準證明文件，屆時，必定會有一批藥品因達不到要求而必須退市。按照這個規劃的部署，到2015年，中國的藥品標準和藥品質量應大幅提高，藥品安全保障能力應整體接近國際先進水平。如果一切順利，到那時中國患者應該能享受到真正合格的國產藥。

從企業和市場上看，全球仿制藥江湖風起云涌，全新的市場格局正在形成中。

9月13日，浙江海正藥業股份有限公司與輝瑞在杭州舉行盛大儀式，宣布由雙方合資組建的“海正輝瑞制藥有限公司”正式成立。海正輝瑞的首席執行官肖衛紅明確表示，該合資企業將面向中國和全球市場開發、生產和推廣包括品牌仿制藥在內的專利到期藥物。

據悉，注冊地和生產工廠位于浙江富陽的海正輝瑞制藥有限公司總投資2.95億美元。其中海正藥業和輝瑞的持股比例分別為51%和49%。海正和輝瑞分別向合資企業注入現有產品線中的精選產品，目前的產品組合覆蓋腫瘤、心血管、抗感染、神經系統、免疫抑制劑等治療領域。

早在去年6月海正與輝瑞就簽署了合資意向書。今年2月，在訪美的中國國家副主席習近平、美國商務部長布賴森及中美高層官員的見證下，雙方在洛杉磯簽署了合資框架協議。

輝瑞中國總經理吳曉濱博士說，作為全球制藥業“老大”，這次合資談判以49%的次席成交，這在輝瑞的全球運營模式中是罕見的，由此足見輝瑞對海正的看好，對中國市場的看好。

無獨有偶，不知是有心還是無意，搶在海正輝瑞典禮的前一天，美國第二大制藥商默沙東與中國本土藥企先聲藥業聯合宣布雙方在中國的合資公司正式投入運營。盡管在其發布的消息中沒有一處提及仿制藥，但業內專家表示，這可能是因為默沙東和先聲擔心專業領域的“仿制”一詞被誤會成聲名不佳的“山寨”而刻意回避，其合資公司的目標就是中國廣闊的仿制藥市場。

事實上，包括賽諾菲-安萬特、葛蘭素史克（GSK）在內的全球各大跨國制藥商紛紛發力曾經不屑一顧的仿制藥市場，尤其對包括中國、印度、俄羅斯、巴西在內的新興市場的仿制藥市場虎視眈眈，通過合資、并購、合作等各種方式布局中國市場。之前，另一家醫藥巨頭諾華制藥宣布，將在中山打造中國最大的仿制藥生產基地。顯然，“讓別人仿制不如自己仿制”，正成為面臨專利到期高潮的原研藥企業的新思路。

據全球權威醫藥健康咨詢公司IMS分析，到2015年，新興市場占全球藥品銷售額的比例將從2005年的12%上升至28%，而新興市場中的絕大部分銷售額來自專利藥物的仿制藥。目前，仿制藥在全球藥品市場中的比重已從2000年的7%提高到15%左右，預測2015年將占據50%，而中國將在2015年會成為全球第二大醫藥市場。

專家認為，在此新一輪的合資熱潮中，國內原料藥企業向仿制藥國際化的產業升級正當其時，中國制藥企業在學習先進管理經驗、借船出海等諸多方面應獲益良多，就像海正輝瑞的合資，輝瑞因此在中國市場上落下一顆重要的棋子，海正由此布局進軍國際市場的重要一步，雙方都期待共贏。中國醫藥企業管理協會會長于明德說，對中國醫藥行業來說，從“以仿為主”到“仿創結合”，再到完全“自主創新”，這是必由之路，不可能一步登天。

患者的福音

其實，跨國制藥大鱷放低身段布局仿制藥市場，除了專利到期高潮的原因，另有兩個重要因素。

一是新藥的研發變得越來越困難。2010年，全球僅有21只新藥推向市場，是1997年以來的最低值。以往的新藥尤其是那些大銷量的治療藥都是以有確鑿科學依據的疾病為對象的，但如今新藥開發面對的大都是疑難雜癥，發病機理十分復雜，且大部分至今沒有明確答案。此外，政府對臨床試驗的嚴格監管也使得新藥開發的難度進一步增加。因此，以往那種放棄專利到期的“舊愛”立即轉向開發、尋找“新歡”的經驗已經行不通了。

而另一個最重要的原因是，出于控制日益增長的醫療衛生支出的考慮，全球各國政府都出臺了支持仿制藥發展的政策。而仿制藥市場的健康發展，最大受益者是病患。

美國近期公布的數據顯示，隨著仿制藥的使用率持續走高，過去數十年間，仿制藥的使用為美國節省了1萬多億美元的醫療開支。美國仿制藥協會今年的報告指出，2011年全年，仿制藥為美國節省下高達1930億美元的醫療開支，較2010年的1580億美元更增加節省22%。而2002年仿制藥為美國節省的醫療開支總額為600億美元，不足2011年節省總額的三分之一。

這份報告還指出，如今，美國患者已普遍傾向于選擇仿制藥而非昂貴的專利藥。2011年，美國境內開出的處方藥藥單數量高達40億件，而仿制藥處方單的比例達80%，但如此高的比例所用的花費僅占處方藥總開支的27%，原因當然是仿制藥價格遠遠低于專利藥。

在印度，政府支持仿制藥的力度更大，去年低調通過了一項為公眾免費供應藥物的政策，將于近期正式實施。從城市醫院到鄉間診所，印度的公立醫生將很快可以給所有患者開出免費的非專利藥。根據這項政策，醫生開給病人的藥品僅限于一個仿制藥清單，如果醫生開出專利藥品，將面臨處罰。預計到2017年4月，此項政策將使52%的印度民眾得到免費藥品，涉及資金規模54億美元。去年，印度公共醫療經費僅為4.5美元/人。

在中國，醫保控費對仿制藥的發展同樣利好。根據國家衛生部發布的《“健康中國2020”戰略研究報告》要求，到2020年，中國各級醫療衛生機構中所購買的藥品價值中民族企業占80%以上。其實，要實現這個要求并不需要強制行政手段，據相關專家介紹，隨著未來幾年醫改在經濟補償、合理價格、收付費方式等一系列改革的深化，仿制藥的春天自然就會到來。

毫無疑問，在仿制藥健康發展的前提下，仿制藥盛宴最終是屬于普通患者的。