銀杏葉制劑治療缺血性中風急性期臨床療效的系統評價*

馬麗虹 李冬梅 李可建△

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250355；2.山東省濟南市中醫醫院，山東 濟南 250011）

缺血性中風急性期目前仍是危害人類生命健康的主要疾病之一。本課題組2006年系統評價了銀杏葉制劑治療缺血性中風急性期的療效及安全性［1］。現將近年來銀杏葉制劑治療缺血性中風急性期的臨床研究進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 檢索方式 以“銀杏葉and中風”為基本檢索策略，在中國生物醫學文獻數據庫、清華同方系列數據庫、中國醫用信息資源系統、MEDLINE、Cochrane圖書館檢索相關研究（省略具體檢索策略，期限截至2011年12月）。

1.2 臨床研究 （1）納入標準：①隨機對照試驗；②中風診斷標準公認、權威；③納入患者為缺血性中風急性期，并經CT或MRI確診，病程在30 d以內；④試驗措施為銀杏葉制劑；⑤判效標準公認，至少包括總有效率、殘障率、病死率、不良事件發生率、神經功能缺損程度評分、日常生活活動能力評分、生存質量評估中的1項。（2）排除標準：①隨機分組概念描述不正確，如出現 “隨機設立”、“隨機單盲法分組”、“隨機選定”、“隨機抽樣分組”等字樣；②半隨機分組；③出現干擾或沾染；④相互對照；⑤外傷、顱內血管畸形、腦動脈炎等所致的腦血管疾病。采用Jadad評分法評價納入研究質量，≥3分為高質量研究。

1.3 統計分析方法 應用Revman4.2.10統計相關數據，效應指標為相對危險度（RR）、率差（RD）、需治療患者數（NNT）、加權均數差（WMD），均計算99%可信區間（99%CI）。異質性檢驗結果P＞0.1，Meta 分析采用固定效應模型，P≤0.1 采用隨機效應模型，并分析可能的異質性來源。

2 結 果

2.1 納入研究概述 檢索相關研究997項，通過摘要或題錄信息排除不合格研究241項，10項研究未查及原文，收集原文研究共746項。因非隨機分組、相互對照、研究對象及試驗措施不符、非臨床研究、綜述、抄襲、1稿2投等原因，排除710項；另外，有7項研究因相關信息不明確，與未查及原文一同被列入待評價研究，共納入研究29項［2-30］，其中試驗措施為銀杏葉片4項［2-5］，注射劑 25 項［6-30］。 所有納入研究均在國內進行，無多中心研究，納入患者共2650例，平均樣本數為91例，總體男性多于女性。診斷標準明確公認，患者均經CT或MRI確診，均為30 d以內的缺血性中風急性期患者。各納入研究組間基線治療相同，試驗措施為銀杏葉制劑。療程14～30 d。判效標準均采用全國第4屆（或第2屆）腦血管病學術會議通過的腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準。

2.2 納入研究的方法學質量 2項研究隨機方法明確為隨機數字表法［19，30］，Jadad 評分均為 2 分，其他納入研究 Jadad 評分均為1分。

2.3 療效比較的Meta分析結果

2.3.1 銀杏葉制劑治療缺血性中風急性期分層分析總有效率比較的Meta分析結果 26項納入研究有神經功能缺損改善比較的計數資料，合并統計異質性檢驗結果P=0.02，隨機效應模型統計的合并 RR（99%CI）為1.20（1.13，1.28），RD（99%CI）為 0.15（0.11，0.19），NNT（99%CI）為 6.67（5.27，9.09）。 將劑型作為異質性因素分層分析，見表1。

2.3.2 銀杏葉制劑治療缺血性中風急性分層分析神經功能缺損程度評分比較的Meta分析結果 12項研究有神經功能缺損程度改善比較的計量資料，異質性檢驗結果P=0.01，隨機效應模型統計的合并 WMD（99%CI）為-3.75（-4.49，-3.01），按劑型、療程進行分層分析，見表2。

2.4 倒漏斗圖分析 以總有效率比較的RR值作倒漏斗圖，如圖1。

2.5 統計結果穩定性檢驗

2.5.1 敏感性分析 總有效率比較的Meta分析結果中逐一排除某研究，重新進行Meta分析的結果與未排除前的結果比較，臨床及統計學意義均無質的改變。

2.5.2 失效安全數計算 總有效率比較的Meta分析結果失效安全數為437.11。

2.6 安全性分析 13項研究未報道是否出現不良反應；13項研究報道無不良反應；3項研究報道不良反應，其中2項試驗措施為銀杏葉注射液的納入研究報道出現頭痛，其PetoOR（99%CI）為 7.90（1.24，50.31）；1 項試驗措施為銀杏葉片劑的納入研究報道分別出現1例腹瀉、皮疹，其PetoOR（99%CI）為7.17（0.04，1238.33）。

3 討 論

3.1 臨床療效分析 銀杏葉注射液臨床總有效率比較、神經功能缺損程度評分比較的Meta分析結果顯示，RR及其99%CI下限均大于1，WMD及其99%CI上限均小于0，提示上述統計結果既有臨床意義，又有統計學意義；銀杏葉片劑臨床總有效率比較的Meta分析結果顯示，RR值大于1，其99%CI包含1，提示該統計結果有臨床意義，無統計學意義；銀杏葉片劑神經功能缺損程度評分比較的Meta分析結果顯示，WMD及其99%CI上限均小于0，提示上述統計結果既有臨床意義，又有統計學意義。另外，NNT統計結果顯示，每治療6.67名患者，可增加1名有效患者，且其99%CI具有較好的精密度。上述證據顯示，銀杏葉制劑有益于改善出血性中風急性期患者的神經功能缺損狀況，且銀杏葉注射液臨床療效優于銀杏葉片劑。

3.2 安全性分析 納入研究中出現頭痛不良反應，其PetoOR值大于1，且其99%CI不包含1，現有證據提示銀杏葉注射液存在提高缺血性中風急性期患者頭痛的風險。另外，銀杏葉片劑出現腹瀉、皮疹，其PetoOR值大于1，99%CI包含1，提示上述不良反應有臨床意義，但無統計學意義，顯示上述證據尚不支持銀杏葉片劑有提高缺血性中風急性期患者腹瀉、皮疹的風險。

表1 銀杏葉制劑治療缺血性中風急性期分層分析總有效率比較的Meta分析結果

圖1 銀杏葉制劑治療缺血性中風急性期總有效率比較的RR漏斗圖

3.3 異質性來源分析 總有效率、神經功能缺損程度評分計量資料統計結果，按照劑型、療程為異質性因素分層分析，顯示各亞組異質性檢驗P值均增大，降低了各亞組異質性的可能性，提示劑型、療程因素是異質性因素的可能性較大。另外，納入研究的其他因素，如性別比例、病程、病情、合并癥及基線治療狀況等因素，均可能成為潛在的臨床異質性因素。因上述因素數據不全或難以量化，本研究暫無法定量分析可能的臨床異質性。

表2 銀杏葉制劑治療缺血性中風急性分層分析神經功能缺損評分比較的Meta分析結果

本研究結果顯示，銀杏葉制劑有益于改善出血性中風急性期患者的神經功能缺損程度，且銀杏葉注射液臨床療效優于銀杏葉片劑；但銀杏葉注射液存在提高缺血性中風急性期患者頭痛的風險。另外，潛在的臨床異質性、納入研究質量較低、待評價研究等因素可能會影響上述結論。在今后評價中，尚需密切關注設計合理、執行嚴格、多中心大樣本且隨訪時間足夠的相關隨機對照試驗證據的研究動態，及時納入、更新本系統評價，以便為臨床提供更為可靠的臨床證據。

本系統評價無利益沖突。

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