氨磷汀聯(lián)合粒生素預(yù)防乳腺癌化療后所致白細(xì)胞減少的療效觀察

湯 鵬，李 靜，鐘曉捷

(海南省人民醫(yī)院乳腺外科，海南 海口 570311)

化療是乳腺癌有效的治療手段之一，惡性腫瘤患者在化療過程中出現(xiàn)白細(xì)胞減少是常見的副反應(yīng)，可引起繼發(fā)感染等并發(fā)癥，使化療被迫中斷，從而影響患者的有效治療，因此，選擇有效的方法及時糾正白細(xì)胞下降是臨床研究的一個重要課題。我院2009年10月至2011年03月期間，收治了化療后白細(xì)胞減少的86例乳腺癌患者分別進(jìn)行氨磷汀聯(lián)合粒生素治療和單藥粒生素治療，比較兩種治療方法的療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年10月至2011年3月經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的乳腺癌我院住院患者86例，全部為女性，年齡37～69歲，中位年齡55.5歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：化療前白細(xì)胞(WBC)＞4×109/L，血小板(PLT)＞80×109/L，不伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙，且經(jīng)第一周期化療結(jié)束后骨髓抑制程度(見表1)達(dá)到Ⅲ、Ⅳ度的患者，需要進(jìn)行升白細(xì)胞治療。化療方案包括紫杉醇+蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺。將上述86例患者隨機(jī)平分為兩組：聯(lián)合治療組與對照組。兩組的一般資料情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P＞0.05)。

表1 骨髓抑制程度標(biāo)準(zhǔn)

1.2 治療方法 聯(lián)合治療組化療前30 min應(yīng)用氨磷汀500 mg/m2溶于50 ml 0.9%氯化鈉溶液中，滴注15 min，滴注過程中予心電監(jiān)護(hù)，每5 min監(jiān)測一次血壓。若血壓下降至90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，則中斷用藥；若出現(xiàn)低血壓但患者無癥狀且收縮壓在5 min內(nèi)恢復(fù)到基線水平，則重新開始滴注。在使用氨磷汀前常規(guī)應(yīng)用地塞米松10 mg及托烷司瓊預(yù)防嘔吐。從化療結(jié)束24 h后每日查血常規(guī)，至WBC＞10×109/L為止。對照組化療前不用氨磷汀，但同樣應(yīng)用地塞米松和托烷司瓊預(yù)防嘔吐。對照組43例采用皮下注射粒生素治療，化療結(jié)束24 h后，皮下注射粒生素3 μg/(kg·d)，連續(xù)皮下注射至WBC＞10×109/L為止。

1.3 觀察指標(biāo) 化療后白細(xì)胞降低的骨髓抑制程度根據(jù)WHO分為0度～Ⅳ度，化療結(jié)束24 h后每日查血常規(guī)直至WBC＞10×109/L后評價，同時觀察氨磷汀的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

聯(lián)合治療組中無Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞骨髓抑制反應(yīng)，而對照組中Ⅲ度占11.6%，無Ⅳ度骨髓抑制反應(yīng)，其中聯(lián)合治療組中0度占30.2%，明顯高于對照組的11.6%；Ⅰ度占46.5%，明顯高于對照組的23.3%，Ⅱ度占23.3%，明顯低于對照組的53.5%。WBC＞10×109/L時不論在減輕骨髓抑制的程度，還是縮短抑制時間方面均明顯高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組乳腺癌患者化療后白細(xì)胞下降的骨髓抑制程度比較(例)

兩組患者主要不良反應(yīng)為頭痛頭暈、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、惡心嘔吐、血壓暫時性輕度下降，少見的不良反應(yīng)包括面紅、呃逆、皮疹、嗜睡，極少數(shù)患者會出現(xiàn)無癥狀性低鈣血癥。其中聯(lián)合治療組43例出現(xiàn)一過性血壓下降2例，惡心2例。其中伴嘔吐1例，頭暈2例，面部溫?zé)?例。嗜睡1例，無不適主訴35例，發(fā)生率為18.6%。對照組43例3例頭暈頭疼，2例惡心，2例骨肌肉痛，發(fā)生率為16.2%。所有不良反應(yīng)均為I～Ⅱ度，無需特殊處理，停藥后緩解。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

化療是目前臨床上治療乳腺癌的主要手段之一，由此造成的骨髓抑制等毒性反應(yīng)，特別是白細(xì)胞減少最為常見，嚴(yán)重者將被迫停止化療，從而影響乳腺癌患者的治療效果。白細(xì)胞在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的免疫功能，尤其在抗腫瘤免疫中作用突出。單核細(xì)胞如巨噬細(xì)胞可以吞噬進(jìn)入人體的病原微生物以及衰老損傷和死亡的細(xì)胞，并可殺傷腫瘤細(xì)胞，在機(jī)體抗感染、免疫、自身穩(wěn)定以及免疫監(jiān)視中具有重要的免疫防御功能。粒細(xì)胞作為白細(xì)胞的重要成分，在機(jī)體抗感染和非特異性免疫中發(fā)揮重要作用[1]。

氨磷汀(Amifostine)是一種有機(jī)硫化磷酸化合物，它在組織中被與細(xì)胞膜結(jié)合的堿性磷酸酶水解脫磷酸后，成為具有活性的代謝產(chǎn)物WR-1065。WR-1065能與氧自由基結(jié)合并使之失活，同時激活鉑類化合物及烷化劑降低其毒性，減少正常組織的細(xì)胞凋亡。除此之外，氨磷汀能選擇性保護(hù)正常器官化療時的毒性攻擊，而不保護(hù)腫瘤細(xì)胞，不影響化療藥的抗腫瘤效果。氨磷汀作為一種細(xì)胞保護(hù)劑，可有效地減少毒性物質(zhì)對正常組織的損害。氨磷汀在腫瘤病患者的治療過程中能夠有效地減少副作用如白細(xì)胞減少、感染的發(fā)生，骨髓抑制的不良反應(yīng)較小，且花費低于CSF類藥物[2]。

乳腺癌的化療多采用以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療，骨髓抑制是治療過程中最常見的不良反應(yīng)。血液學(xué)毒性不僅限制化療藥物的足量應(yīng)用，而且影響治療周期的正常進(jìn)行，進(jìn)而影響患者的治療效果和生活質(zhì)量。氨磷汀的上市在預(yù)防和減少腫瘤放化療所致的不良反應(yīng)方面療效顯著，可明顯提高腫瘤患者在化療過程中的順應(yīng)性和耐受性。本資料中，聯(lián)合治療組化療后的骨髓抑制明顯減低，主要表現(xiàn)在I～Ⅱ度骨髓抑制，且發(fā)生率明顯少于對照組，無Ⅳ度骨髓抑制的出現(xiàn)；說明氨磷汀對骨髓有明顯的保護(hù)作用，且體現(xiàn)為多系造血祖細(xì)胞的保護(hù)作用，這有別于粒細(xì)胞集落刺激因子和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的單系刺激作用。臨床上化療期間反復(fù)使用粒細(xì)胞集落刺激因子和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子后會逐漸減效，這可能是由于原始祖細(xì)胞被排空所致。Giatromanolaki等[3]報道使用細(xì)胞毒藥物時如果聯(lián)合應(yīng)用氨磷汀，將會保留足夠的祖細(xì)胞池，然后序貫應(yīng)用骨髓細(xì)胞刺激因子則可加速骨髓功能的恢復(fù)。在整個治療中，由于氨磷汀的應(yīng)用減少了粒細(xì)胞集落刺激因子和抗生素的用藥，保證了化療周期的正常進(jìn)行，延長患者的生存期，減少了治療的總費用。

氨磷汀的不良反應(yīng)較少，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、血壓暫時性輕度下降，少見的不良反應(yīng)包括面紅、打噴嚏、呃逆、皮疹、嗜睡，極少數(shù)患者會出現(xiàn)無癥狀性低鈣血癥，有時患者還會出現(xiàn)四肢酸軟不適的感覺。本研究中觀察組患者輕度惡心、嘔吐反應(yīng)較對照組增加可能與此有關(guān)；2例發(fā)生一過性低血壓，未予特殊處置后，血壓短時間內(nèi)自行恢復(fù)，未影響正常化療；1例出現(xiàn)嗜睡，以上不良反應(yīng)患者均可接受。未出現(xiàn)因氨磷汀的不良反應(yīng)而終止治療者，說明氨磷汀的應(yīng)用是安全的。

總之，本研究結(jié)果支持氨磷汀的預(yù)防性使用能有效保護(hù)NSCLC化療患者的骨髓功能，不良反應(yīng)輕，與國外報道一致[4]。

[1]孔 例.粒生素預(yù)防化療后白細(xì)胞減少癥[J].中醫(yī)臨床研究,2010,2(1)：90.

[2]Stolarska M,Mlynarski W,Zalewska-Szewczyk B,et a1.Cytoprotective effect of amifostine in the treatment of childhood neoplastic diseases—a clinical study including the pharmacoeconomic analysis[J].Pharmacol Rep,2006,58(1)：30-34.

[3]Giatromanolaki A,Siviridis E,Maltezos E,et a1.Down-regulation of intestinal-type alkaline phosphatase in the tumor vasculature and stroma provides a strong basis for explaining amifostine selectivity[J].Semin oncol,2002,29(6 Suppl 19)：14-21.

[4]Mell LK,Malik R,Komaki R,et a1.Effect of amifostine on response rates in locally advanced non-small-cell lung cancer patients treated on randomized controlled trials：a meta-analysis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,68(1)：111-118.