丹參酮ⅡA對充血性心力衰竭患者心功能和血管內皮細胞分泌功能的影響1）

李朝梁，黃文艷，石秋玲，李 博，楊 慧，朱平先

近年來國內外專家對心力衰竭（心衰）的防治研究取得了一些效果，然而心衰的療效仍不夠理想，進一步研究心衰的發生和發展機制，尋找新的更有效的治療方法和藥物是當前的一項重要任務。本研究采用丹參酮ⅡA治療充血性心力衰竭（CHF）患者，通過觀察治療前后血管性假血友病因子（vWF）和6－酮－前列腺素F1α（6－keto－PGF1α）與心衰嚴重程度的關系，以及心功能和一氧化氮（NO）等變化，探討丹參酮ⅡA對CHF患者血管內皮的保護作用和心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采集2009年10月—2011年9月住院的心力衰竭患者，參照Framingham心力衰竭診斷標準確診為CHF102例，男57例，女45例；年齡43歲～68歲（57.02歲±5.52歲）。按美國紐約心臟病學會（NYHA）標準分級，心功能為Ⅱ級～Ⅳ級。心臟超聲示左室射血分數（LVEF）＜50%。其中缺血性心臟病67例，擴張型心肌病11例，高血壓性心臟病34例。將102例患者分為常規組和丹參酮ⅡA組各51例，兩組患者性別、原發病、肝腎功能、電解質和心功能分級差異無統計學意義，具有可比性。正常對照組42名，為同期門診健康體檢者，男26名，女16名，年齡41歲～60歲（54.55歲±5.89歲），無高血壓、糖尿病及結締組織病等病史。排除標準：急性或陳舊性心肌梗死；嚴重心律失常、心房顫動；中重度慢性阻塞性肺部疾病；嚴重肝腎功能不全；中重度咳嗽未控制者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規組使用抗心衰治療，包括休息、癥狀限制性運動訓練、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑、洋地黃和利尿劑。丹參酮ⅡA組在常規組治療基礎上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（上海第一生化藥業有限公司，國藥準字：H31022558）60 mg加入5%葡萄糖溶液250mL中靜脈輸注，1次/日，每組治療2周。

1.2.2 標本處理和測定 健康對照組于入選當天，CHF患者于入院第1天和治療后2周，分別晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，分離血漿，采用放射免疫法和雙抗體夾心酶聯免疫吸附法，進行6－keto－PGF1α和v WF含量測定，藥盒均由北京東亞技術研究所提供。用ELISA法檢測NT－proBNP濃度（美國ADL公司），用硝酸還原酶法檢測NO（晶美生物公司）。均嚴格按照說明書進行檢測。超聲心動圖測LVEF（改良SIMPSON法）。

1.3 療效評定標準 按照1993年國家衛生部藥政局頒布的充血性心力衰竭臨床研究指導原則評定。顯效：治療后心功能恢復為Ⅰ級或心功能改善2級；有效：心功能改善1級，但未達到Ⅰ級心功能；無效：用藥前后心功能分級無變化或病情惡化或死亡。

1.4 統計學處理 采用SPSS13.0統計分析軟件分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，對結果進行F檢驗、配對t檢驗及χ2檢驗。

2 結 果

2.1 心衰組和對照組基線資料比較 心衰組與對照組年齡、性別、并發癥比較差異均無統計學意義，與對照組比較，心功能Ⅲ級、Ⅳ級患者血NO、LVEF、6－keto－PGF1α差異有統計學意義（P＜0.05）。Ⅱ級～Ⅳ級患者 NT－proBNP、vWF差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。詳見表1。

表1 心衰組與對照組各檢測指標比較（±s）

表1 心衰組與對照組各檢測指標比較（±s）

與對照組比較，1）P＜0.05，2）P＜0.01

組別 n LVEF（%） NO（μmol/L） NT－proBNP（ng/L）6－keto－PGF1α（ng/L） v WF（%）對照組 42 58.86±5.45 24.86±8.84 4.04±0.10 76.98±23.14 92.68±36.94心衰組 Ⅱ級 12 43.44±3.02 29.53±8.54 4.71±0.171） 71.98±21.20 134.08±26.171）Ⅲ級 54 38.32±3.561） 37.42±15.261） 5.38±0.342） 65.75±19.691） 173.57±38.341）Ⅳ級 36 35.72±4.701） 40.55±14.151） 5.72±0.232） 52.68±11.611） 230.12±42.331）F 值 7.53 5.49 6.72 13.76 24.93 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 丹參酮ⅡA組與常規組心功能及6－keto－PGF1α及vWF含量比較 治療后2周，丹參酮ⅡA組較常規組NYHA心功能分級明顯改善（P＜0.05），6－keto－ PGF1α含量和LVEF明顯增加，血vWF、NT－proBNP和NO明顯降低（P＜0.05）。詳見表2。

表2 丹參酮ⅡA組與常規組心功能及6－keto－PGF1α及v WF含量比較（±s）

表2 丹參酮ⅡA組與常規組心功能及6－keto－PGF1α及v WF含量比較（±s）

與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05

組別 n NO（μmol/L） LVEF（%） NT－proBNP（ng/L） 6－keto－PGF1α（ng/L） vWF（%）丹參酮ⅡA組 治療前 51 41.13±13.76 30.72±6.18 5.57±0.34 40±12 200±36治療后 51 26.03±13.101）2） 38.74±8.801）2） 4.91±0.231）2） 68±521）2） 112±301）2）常規組 治療前 51 43.11±15.02 32.10±8.32 5.41±0.20 41±46 200±36治療后 51 31.73±21.111） 33.90±7.171） 5.37±0.231） 50±141） 133±251）

2.3 丹參酮ⅡA組與常規組臨床療效比較 丹參酮ⅡA組51例，顯效14例，有效33例，無效4例，總有效率為92.16%。丹參酮ⅡA組51例，顯效7例，有效30例，無效14例，總有效率為72.55%。兩組總有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

慢性充血性心力衰竭發生和發展的病理生理過程極其復雜，主要是以心室功能和神經內分泌調節異常為特征，伴有心輸出量的相對或絕對不足，由此而導致交感神經系統、腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS）過度激活及血管內皮結構與功能的改變，其主要表現為兒茶酚胺、AngⅡ、內皮素、血栓素A2等縮血管物質明顯增加及舒血管活性物質如前列環素減少；內皮細胞受損，內皮素和一氧化氮釋放失衡，可造成內皮依賴性血管舒縮異常，動脈阻力增加，心肌細胞壞死、纖維化，心肌肥厚，從而使心臟泵功能受損[1]。目前，心衰的診斷主要依賴臨床評定和心臟超聲心動圖對左室收縮功能的測定。NT－proBNP濃度隨著心衰的進展而增加，與預后有關，對評價治療效果具有指導作用[2]。美國心臟病學會及歐洲心臟病協會已將腦鈉肽列入心衰的診斷標準之一。心衰時內皮細胞功能紊亂，內源性NO水平顯著升高，且與心衰的嚴重程度一致[3]。vWF是一種高分子糖蛋白，由血管內皮細胞和巨核細胞合成，當血管內皮細胞受損時，v WF釋放增多，測定其濃度可反映血管內皮功能狀態，是目前公認的有價值的內皮損傷標志物[4]。6－keto－PGF1α為血管壁內皮細胞分泌的前列環素I2（PGI2）的穩定代謝產物，內皮損傷時，血管壁內皮細胞分泌的PGI2減少，其代謝產物6－keto－PGF1α水平降低，因此，6－keto－PGF1α水平能間接反映血管內皮細胞的功能狀態[5]。本研究對血漿v WF及6－keto－PGF1α在各心功能分級組間比較發現，心衰患者血漿v WF和6－keto－PGF1α水平分別顯著高于、低于正常人，表明慢性心衰患者存在內皮功能障礙，與文獻[6，7]報道一致。且血漿vWF及6－keto－PGF1α含量與心衰的嚴重程度分別呈正相關與負相關，并且發現CHF患者血漿vWF及6－keto－PGF1α與LVEF有良好相關性，與 Meyer等[8]報道一致。丹參酮ⅡA是丹參中最豐富、結構最具有代表性的丹參酮[9]，是活血化瘀中藥丹參的脂溶性有效單體，具有抗缺血、缺氧，改善微循環，抑制血小板黏附聚集功能和抗血栓形成作用[10]。Takenhashai等[11]報道，丹參酮ⅡA具有保護心肌、抑制心肌細胞肥大的作用，認為丹參酮ⅡA可抑制堿性纖維母細胞生長因子誘導的人血管平滑肌細胞DNA的合成，阻止心肌成纖維細胞的增殖和膠原的合成，清除氧自由基，保護血管內皮細胞完整性，從而保護心功能，該作用的產生可能與丹參酮ⅡA抑制心臟局部的RAAS系統有關。國內有研究發現，TSN可通過降低c－fosmRNA，抑制心肌細胞肥大，抵抗心室重塑，改善CHF患者的心功能[12，13]。總之，通過對102例慢性心衰患者研究發現，隨著心衰的加重，血v WF、NO和NT－proBNP明顯增加，而6－keto－PGF1α則明顯降低，與心衰嚴重程度一致。經2周治療后，丹參酮ⅡA組較常規組心功能明顯改善，6－keto－PGF1α和LVEF明顯增高，v WF、NT－proBNP和NO明顯降低，故丹參酮ⅡA可顯著改善慢性心衰患者的心功能，可能與血管內皮細胞功能改善有關。同時本研究結果也提示，血漿v WF和PGI2的代謝產物6－keto－PGF1α是反映血管內皮功能損傷和CHF時病情監測的較好指標。

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