探討粉針分裝機的清潔保養驗證研究

陳 雨

（哈藥集團制藥總廠103車間 黑龍江 哈爾濱 150086）

在生產藥品的每道工序結束后，我們要對生產設備進行清潔與保養，為防止藥品的交叉污染，我們必須要對生產設備進行清潔，并按規定的有效的標準程序進行操作，并對設備進行清潔清毒，使各種殘留物降低至不能影響到下批藥品的質量和安全性的程度，為保證清潔消毒的標準程序，我們需要進行檢驗，驗證。

下面我們要對粉針分裝機進行清潔檢驗與驗證：

1 試驗儀器與材料

高效液相色譜儀：LC-10A型日本島津無銹鋼板。（與設備材質相同）500mm×500mm；無菌棉簽，生理鹽水。

2 方法與結果

2.1 方法：用無菌棉簽在分裝機表面直接擦拭取樣用純化水提取檢測，檢測參照《中國藥典》2005年版二部被檢測物的含量測定方法檢測藥物殘留參照中國藥典2010年版二部附錄XIJ檢測微生物限度檢測微生物殘留。

2.2 殘留物限定的確定，經該分裝機分裝的產品有注射頭孢唑林鈉，注射用頭孢呋辛鈉，注射用頭孢他啶三種。均可溶于水，對溶解度進行比較試驗，見表1。

表1 產品在水中的溶解度試驗結果（25℃）

由此表可知頭孢呋辛鈉的溶解度最差，即頭孢呋鈉為最難清潔物質，作為參照物質進行清潔驗證。

參照資料，生物學活性的限度為最低日治療劑量的1/1000每支注射用頭孢呋辛鈉含頭孢呋辛鈉750mg最低日治療劑量為1支×3次=3支共2250mg即上批藥物殘留物（頭孢呋辛鈉）可接受的殘留限量為≤2250g。

2.3 微生物污染控制標準確定微生物污染水平的制定和質量控制要求，粉針分裝機的污染水平應滿足100級清潔區標準要求細菌總數限度和霉菌數限度：無藥品殘留物分析方法的建立。

方法：采用頭孢呋辛鈉含量檢測方法對上清液進行檢測參照《中國藥典》2010年版第二部用十八烷基硅，烷健合硅膠為填充劑以PH3.4醋酸，一醋酸鈉沖液（取0.1MON醋酸鈉溶液 50mL加0.1MON醋酸鈉溶液至 1000mL）一乙晴（10:1）為流動相檢測波為254nm取20ul上清液注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

空白試驗，對于取樣用棉簽，設備表面，用純化水提取進行空白試驗，取500mm×500mm的不銹鋼板一塊，在鋼板用鋼錐劃出400mm×400mm的區域每隔100mm劃線形成16塊100mm×100mm方塊按照分裝機清潔消毒標準操作程序對試驗材料進行清潔消毒與保養，取三個方塊，將三只棉簽分別放入盛有10ML純化水的離心管中濕潤，取上清液檢測結果在254nm波長處無吸收峰表明試驗材料對測定無干擾。

線性范圍：精密稱取頭孢呋辛鈉對照品適量加純化水溶解并稀釋成25mg/mL的溶液精密吸取0.8,10,20,40,50，6.0mL分別置100mL容量并加水至濃度分別為0.020mg/mL,0.025mg/mL。

0.050 mg/mL 0.100mg/mL 0.125mg/mL 0.150mg/mL這樣峰面積與濃度的回歸方程為：r=1.23×104 x-1.75×104,r=0.9994即在0.020-0.150mg/mL濃度范圍內呈良好的線性關系。

回收率在空白試驗中的不銹鋼板上選擇9塊面積為100mm×100mm方塊取濃度為0.25mg/mL 0.50mg/mL 1.00mg/mL的頭孢呋辛鈉對照品溶液1mL各三份均勻涂布一塊方塊上，在環境溫度下干燥過夜，每塊方塊取潔凈脫脂棉簽，2支用純化水潤濕，沿垂直方向，水平方向擦拭表面，將棉簽用純化水洗滌，離心取上清液檢測。

3 殘留物測定

在生產注射用頭孢呋辛鈉后，按照分裝機清潔清毒的標準操作程序對分裝機進行清潔消毒，然后取樣檢測。

4 上批藥品殘留物

取無菌脫脂棉簽4支，分別在注射用水中潤濕，對分裝機上的大小裝粉盒均勻擦拭取樣，取樣面積為100mm×100mm,然后將棉簽放回10mL注射用水的離心管中洗滌，離心，取上清液檢測。每次清潔消毒后都按照上述的方法進行取樣檢測，共做6次。結果用回收率校正。

校正值=測定值/平均回收率=測定值/0.7390；設備接觸藥粉的內表面積為1000cm，因此設備殘留量=校正值×（1000/100）。結果：藥物殘留量符合限度要求。

5 討論

經過驗證，粉針分裝機清潔清毒后，設備上殘留物的量均在可接受的限度標準內，驗證結果合格，證明此分裝機的清潔消毒標準操作程序用于粉針劑的分裝機清潔消毒。

當分裝機的清潔消毒標準操作程序發生重大變更后或者分裝機設備發生變更后，應重新消毒再驗證，以證明變更后的清潔方法能夠完全達到清潔目的。