炎癥前因子在缺血性腦卒中早期病情進(jìn)展中作用研究

陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科（西安710068） 陳 巖 郭荷娜 李 偉 宋允章

進(jìn)展性卒中常常導(dǎo)致早期神經(jīng)功能惡化，與不良預(yù)后密切相關(guān)［1］。迄今為止，尚沒有較好的治療措施能有效防止早期神經(jīng)功能惡化，也不能減輕其對(duì)腦卒中預(yù)后的影響。研究發(fā)現(xiàn)［2，3］，炎癥因子在缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生中起重要的作用，一些炎癥因子在血液中的高表達(dá)與早期神經(jīng)功能惡化及預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)。本研究檢測急性缺血性腦卒中患者周圍血液中炎癥因子：超敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、白介素－6（IL－6），白介素－18（IL－18）的含量，觀察這些因子與缺血性腦卒中早期病情進(jìn)展及預(yù)后的關(guān)系，進(jìn)而探討進(jìn)展性腦卒中的發(fā)生機(jī)制。

資料與方法

1 一般資料 本研究共入選病例132例，其中男87例，女45例，年齡44歲～75歲（63.50歲±12.59歲），分別于發(fā)病24h內(nèi)和72h，采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評(píng)價(jià)患者的病情嚴(yán)重程度。進(jìn)展性卒中的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：患者發(fā)病后72h與24h內(nèi)比較NIHSS評(píng)分下降4分。除外腦梗死后出血、發(fā)生其他新梗死灶或因嚴(yán)重的感染、高熱、心功能不全所致的病情進(jìn)展，其中進(jìn)展性腦梗死37例，非進(jìn)展性腦梗死95例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合第四屆全國腦血管病會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)頭CT和（或）磁共振成像（MRI）證實(shí)，滿足以下條件：①發(fā)病至入院時(shí)間在24h內(nèi)的缺血性腦卒中患者；②年齡≥18歲；③ 無TIA和腦卒中史，近期無頭外傷史，無慢性感染、心臟病史、腎功能障礙、肝功能障礙、惡性疾病或免疫抑制劑治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病前72h內(nèi)應(yīng)用抗凝、溶栓及抗生素藥物；②有昏迷的患者；③有癲癇發(fā)作的患者。

2 方 法

2.1 標(biāo)本收集：病人到急診室或病房時(shí)，立即收集病人的血標(biāo)本，將血漿的懸濁液置于3000轉(zhuǎn)／min的離心機(jī)中離心5min，然后立即冷凍，儲(chǔ)存在－70℃的冰箱待成批檢測。

2.2 記錄每個(gè)納入患者的人口學(xué)特征、臨床基線資料、實(shí)驗(yàn)室及特殊檢查、治療藥物等資料。

2.3 血清IL－6、IL－18、hs－CRP的測定：采用上海西塘公司提供的試劑盒，均用酶聯(lián)免疫法測定。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)數(shù)資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料根據(jù)方差是否齊性進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或t’檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic多元回歸分析。

結(jié) 果

1 進(jìn)展性腦梗死組與非進(jìn)展性腦梗死組IL－6、IL－18、hs－CRP水平比較：進(jìn)展性腦梗死組血清IL－6、IL－18、hs－CRP水平明顯高于非進(jìn)展性腦梗死組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組IL－6、IL－18、hs－CRP水平比較（ˉx±s）

2 Logistic回歸分析：白細(xì)胞、血糖、IL－18進(jìn)入到最后的回歸模型，這表明白細(xì)胞、IL－18、血糖對(duì)腦梗死的進(jìn)展與否的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這三項(xiàng)指標(biāo)的參數(shù)估計(jì)值符號(hào)均為正，可認(rèn)為它們是預(yù)示腦梗死發(fā)生進(jìn)展的危險(xiǎn)信號(hào)。從其比數(shù)比上看出，在因素白細(xì)胞、血糖固定不變時(shí)，因素IL－18的水平每增加一個(gè)等級(jí)（1ng／L）所引起的腦梗死發(fā)生進(jìn)展的近似相對(duì)危險(xiǎn)度為增加前的3.275倍；在因素IL－18、血糖固定不變時(shí)，因素白細(xì)胞每增加一個(gè)等級(jí)（1×109／L）所引起的腦梗死發(fā)生進(jìn)展的近似相對(duì)危險(xiǎn)度為增加前的1.871倍；在因素IL－18、白細(xì)胞固定不變時(shí)，因素血糖每增加一個(gè)等級(jí)（1mmol／L）所引起的腦梗死發(fā)生進(jìn)展的近似相對(duì)危險(xiǎn)度為增加前的1.213倍。對(duì)腦梗死發(fā)生進(jìn)展的相對(duì)貢獻(xiàn)：IL－18＞ 白細(xì)胞＞血糖，見表2。

表2 進(jìn)展性腦梗死組Logistic回歸分析

討 論

進(jìn)展性腦梗死的危險(xiǎn)因素和發(fā)生發(fā)展過程較為復(fù)雜，目前認(rèn)為進(jìn)展性腦梗死可能是多種因素在不同時(shí)間和空間上發(fā)揮不同作用所產(chǎn)生的多樣狀態(tài)的組合。許多研究表明炎癥在急性腦梗死的病理生理過程中起重要作用，而這些炎癥反應(yīng)則有炎癥前細(xì)胞因子所介導(dǎo)，因而炎癥前細(xì)胞因子在缺血性腦血管病中的作用已引起廣泛關(guān)注。炎癥前細(xì)胞因子是由免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生的一系列免疫調(diào)節(jié)因子，在機(jī)體防御疾病及損傷修復(fù)過程中具有重要作用，但過多的表達(dá)又可加重組織損傷

IL－18為近幾年發(fā)現(xiàn)的一種新白介素因子，有重要的免疫調(diào)節(jié)功能。Mallat等［4］發(fā)現(xiàn)IL－18mRNA 在人動(dòng)脈粥樣斑塊中高度表達(dá)，主要定位于斑塊中的巨噬細(xì)胞。DeNooijer等［5］發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染IL－18基因的小鼠斑塊膠原含量減少，內(nèi)出血增加，出現(xiàn)易損斑塊。左平詳?shù)龋?］研究也發(fā)現(xiàn)IL－18與缺血性腦血管病密切相關(guān)。IL－18作為一個(gè)促炎癥因子，會(huì)增加斑塊的易損性，其升高程度與腦梗死的嚴(yán)重程度相關(guān)。在本研究中發(fā)現(xiàn)IL－18在進(jìn)展性腦梗塞中明顯升高，并進(jìn)入回歸模型，證實(shí)其為缺血性腦梗塞早期神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素之一，減輕或拮抗其表達(dá)，可能為進(jìn)展性卒中的早期干預(yù)提供新的思路。

血清IL－6是一種在多效細(xì)胞因子，與缺血性卒中的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［7］。Matsumoto等研究發(fā)現(xiàn)血清IL－6水平與體溫、血糖、纖維蛋白原以及梗死體積高度相關(guān)，回歸分析證實(shí)血清中IL－6水平為早期臨床癥狀加重的獨(dú)立因素［8］。在本研究中發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展性腦梗死患者早期血清IL－6水平即明顯高于非進(jìn)展性腦梗死組，提示IL－6參與了缺血后級(jí)聯(lián)反應(yīng)，與早期的神經(jīng)功能惡化有關(guān)，可以作為預(yù)測腦梗死進(jìn)展的血清學(xué)指標(biāo)。

hs－CRP可與配基結(jié)合激活經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑，補(bǔ)體活化部分直接激活內(nèi)皮細(xì)胞，在內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的白細(xì)胞滾動(dòng)、黏附和滲出中起重要作用。它單獨(dú)或與脂多糖、干擾素協(xié)同作用，促進(jìn)單核細(xì)胞組織因子表達(dá)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成［9］。文獻(xiàn)報(bào)道hs－CRP可以獨(dú)立預(yù)測腦梗死的死亡率及心血管病變的發(fā)生率［10］，可以反映血循環(huán)系統(tǒng)中炎性因子的量及活性。在本次研究中進(jìn)展性腦梗死組患者起病時(shí)的hs－CRP水平較非進(jìn)展組明顯升高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)腦梗死早期病情是否進(jìn)展具有一定預(yù)測意義。

綜上所述，炎癥前因子IL－6、IL－18、hs－CRP的高表達(dá)在腦梗死早期病情進(jìn)展中具有重要作用，特別是IL－18是進(jìn)展性腦梗死發(fā)生發(fā)展的重要因素。積極的采取措施抑制這種炎癥反應(yīng)可能是抑制腦梗死早期神經(jīng)功能惡化的重要手段。

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