絨山羊毛囊發育規律及毛囊發育調控因子的研究進展

吉林農業大學動物科學技術學院 張桂山 姜懷志＊

吉林農業大學發展學院 徐 晶

毛囊是皮膚重要的附屬可再生器官，控制著毛發的生長。由表皮層、真皮毛囊層和真皮網狀層組成，表皮與真皮間的相互作用貫穿整個毛囊形態發生過程。絨山羊毛被分為無髓的絨毛和髓質發達的粗毛兩類纖維。毛囊也分為兩類，生長粗毛的叫初級毛囊，生長絨毛的叫次級毛囊，次級毛囊的特性直接影響羊絨的產量和質量。絨山羊無論是在胚胎期還是生后期毛囊均具有自我更新和周期性生長變化的特點，均經歷生長期、退行期和休止期三個時期，且整個過程是多基因參與、緊密聯系和相互制約的復雜生理生化過程，受到多種調控因子的調節。絨山羊次級毛囊周期性變化的規律和鼠等其他哺乳動物極為相似，眾多基因參與了其調控過程，說明不同種類動物毛發的周期性再生有相似的調控機理（李玉榮等，2008）。

1 毛囊發育規律

了解毛囊發生發育規律，通過控制毛囊發生發育調控因子對絨山羊品種選育及提高產絨量均有重要的作用。Henderson和 Sabine（1991）研究發現，澳大利亞絨山羊次級毛囊在10月份（澳大利亞春季）產生，并且公母羊S/P比值差異不顯著。張燕軍等（2006）研究發現，內蒙古阿爾巴斯絨山羊胎兒期胎齡55 d見到初級毛囊原始體，胎齡65 d見到次級毛囊原始體；毛囊活性在1月份最低，9月份最高。而遼寧絨山羊毛囊活性1月份最低，8月份最高；內蒙古阿爾巴斯絨山羊初級毛囊密度大于遼寧絨山羊，而次級毛囊密度卻低于遼寧絨山羊，這是影響兩種絨山羊產絨量差異的一個重要因素。趙艷麗等（2011）研究發現，隨著遼寧絨山羊羔羊月齡的增長，毛囊密度逐漸下降，S/P值逐漸上升，S/P在6月齡達到最大值；成年羊初級毛囊密度季節間變化不大，次級毛囊密度和S/P值呈現出明顯的季節變化，4月份次級毛囊密度和S/P值最小，9月份次級毛囊密度和S/P值最大。何茂昌等（2011）研究發現，隴東絨山羊羔羊出生時，初級毛囊已發育成熟，次級毛囊只有少數發育成熟，6月齡時所有次級毛囊發育成熟。李玉榮等（2008）研究發現，內蒙古絨山羊在4月份啟動了次級毛囊的再生重建過程，毛囊開始增長；8～9月份毛囊完成重建，毛囊結構完整；10月份毛球細胞停止分裂，毛乳頭萎縮，毛根上移，毛囊進入退行期；12月份毛囊根部上升到皮脂腺附近不再變化；翌年1～3月份毛囊的形態基本沒有變化，次級毛囊在4～6月份重新生成時，為3個或2個群成群發生的。Ansari-Renani等（2011）對伊朗5個不同品種絨山羊S/P比值、毛囊密度進行了差異性比較研究，研究發現，公母羊無活性的次級毛囊差異不顯著，但不同品種絨山羊無活性次級毛囊百分比為8%～70%。絨山羊初級毛囊與次及主囊形態特征變化見表1。

表1 絨山羊初級毛囊與次級毛囊形態特征變化

2 毛囊發育調控因子

毛囊的發育及周期性變化是一個分子調控的過程，受多種因子調控。毛囊從胎兒期產生，出生后又要經歷生長、退行及休止3個時期的周期性變化，且每一個階段均是復雜的調控過程。因此，明確每個階段的調控因子對進一步篩選與絨毛生長相關基因和研究絨山羊毛囊發生發育的分子調控機理至關重要。吳江鴻（2011）研究報道，Msx基因、Hox基因、成纖維生長因子（FGF）、骨形成蛋白（BMPs）、Shh基因和Wnt基因等大量的基因及大量的激素參與了毛囊生長發育及周期性變化的調控。 Michno 等（2003）研究發現，Hedgehog（Hh）信號路徑是毛囊形態發育的必需路徑，細胞周期蛋白D1及Hh家族基因在胚胎毛囊中的表達是依賴于Hh信號路徑介導，可見該路徑在胚胎毛囊形態發育中的重要作用。Ouji等（2007）研究發現，Wnt-10b/β-catenin信號誘導上皮細胞向毛干和毛囊內鞘分化，刺激基質細胞分化成真皮乳頭，促進毛干的生長及毛囊內鞘細胞的分化。蘇蕊等（2009）研究了內蒙古絨山羊毛囊不同發育時期BMP2、Noggin及SHH基因在皮膚中的表達，結果發現，BMP基因可抑制毛囊發育，且與維持毛囊處于休止期有關；在毛囊發育興盛期，Noggin基因起強抑制BMP2基因表達的作用；在毛囊發育過程中，Noggin對BMP2基因的抑制作用至少是部分通過SHH實現的。Baker等（2010）研究發現，Wnt信號是毛囊發育和毛囊產生后毛發生長初期必需的信號通路，一旦該通路被激活，成年鼠表皮、從現有濾泡形成異位濾泡、濾泡間上皮、皮脂腺功能將發生顯著的變化，如表皮細胞群形成異位濾泡，激活的β-catenin刺激毛囊膨脹部增殖和擴大，Wnt信號誘導毛囊濾泡和皮脂腺的分化。Shh是控制毛囊由休止期向生長期過渡的因子。Parka等（2011）研究發現，何首烏提取物能使鼠Shh和β-catenin基因的表達量上調，從而誘導休眠期毛囊發育，使毛囊變大，進而引起生長初期毛發的生長。在每個周期開始，富含毛囊干細胞的毛芽接受信號被激活，開始增殖并向真皮層深入，與下方的毛乳頭相互作用形成新的指狀結構毛囊，開始進入新的生長期（Suzuki等，2009）。Rendl等（2008）研究發現，毛囊膨大部富含BMP蛋白，在體外可以維持毛乳頭細胞的特性，在體內可以維持毛發誘導活性，當真皮乳頭細胞不能接受BMP信號時，真皮乳頭細胞便喪失了形成毛囊的潛能。Wu等（2009）研究發現，Hoxc13基因是控制絨山羊毛發生成的一個重要基因，毛囊發生過程中Hoxc13基因表達量與皮膚厚度呈現相同的趨勢。Wu等（2012）研究發現，退黑激素處理的絨山羊Hoxc13基因在7～11月份之間表達量顯著增加，這與這一時期毛囊數量處于高峰相一致，進一步說明毛囊活力與Hoxc13基因表達量的相關性。Cai等（2009）研究發現，Msx2 和 Foxn1 是維持Notch1在毛囊基質中表達的必需因子，這兩個因子的功能是并聯BMP信號的下游路徑和Notch上游路徑，在毛根內鞘、皮質、髓質分化過程中起著中樞性的角色。Semenova等 （2008）研究發現，mIGF-1在角化細胞中過量表達對愈傷組織的治愈及加速毛囊生成及周期性循環起著非常重要的作用。Lei等（2012）研究發現，Gsdma3基因通過負調節β-catenin的表達，在表皮細胞和毛囊的增殖分化過程中起作用。Adly等（2006）研究發現，一種熱休克蛋白HSP27在毛發生長初期高表達，而在毛發生長中期和終期呈現弱表達。Tomita等（2006）研究發現，血小板衍生生長因子（PDGF）兩個亞型參與誘導和維持毛發生長初期毛囊發育。Miyai等（2010）研究發現，c-Maf和 MafB 兩種基因在毛囊毛根內鞘赫氏層與亨氏層差異性表達，參與毛發形態發生。王睿智等（2012）研究發現，青山羊出生至2月齡表皮生長因子（EGF）表達量與次級毛囊直徑呈極顯著正相關。Oshimori和Fuchs（2012）研究發現，TGF-β具有對抗BMP在毛囊干細胞發育過程中的抑制作用，真皮乳頭傳感器TGF-β2通過短暫激活Smad2/3促進毛囊干細胞再生。由此可見，在毛囊的發生發育及毛囊周期性循環的過程中是多因子參與調控的復雜過程。

3 小結

深入研究影響毛囊發育及周期性變化的因子可為毛囊發育機理的研究奠定一定的理論基礎。目前，有關毛囊分子機制的研究多是關于鼠等動物毛囊周期性變化、毛囊皮脂腺發育以及毛囊干細胞調控因子等方面。國內對絨山羊毛囊發育規律研究多集中于內蒙古絨山羊、遼寧絨山羊，而有關毛囊發育規律的分子機理研究還有待進一步深入研究，尤其是不同因子在毛囊不同組織結構中起的調控作用以及不同因子在毛囊發育的不同時期所起的調控作用。明確絨山羊毛囊發育的分子機制，不但有助于改良絨山羊的生產性能和絨的品質，而且可以極大的提高絨山羊養殖的經濟效益。

[1]李玉榮，范文斌，李長青，等.內蒙古絨山羊次級毛囊組織形態周期性變化研究[J].中國農業科學，2008，41（11）：3920 ～ 3926.

[2]張燕軍，尹俊，李長青，等.內蒙古阿爾巴斯絨山羊胎兒期皮膚毛囊發生發育規律研究[J].畜牧獸醫學報，2006，37（8），761 ～ 768.

[3]趙艷麗，姜懷志，張世偉，等.遼寧絨山羊皮膚毛囊細胞凋亡特點的研究[J].中國畜牧獸醫，2011，38（8）：35 ～ 38.

[4]何茂昌，何釗，趙成余，等.隴東絨山羊皮膚毛囊發生發育規律研究[J].畜牧獸醫雜志，2011，30（5）：16 ～ 17，21.

[5]吳江鴻.Hoxc13基因在絨山羊皮膚中表達規律及體外功能分析：[博士學位論文][D].內蒙農業大學，2011.

[6]蘇蕊，張文廣，常子麗，等.內蒙古絨山羊毛囊不同發育時期BMp2、Noggin及 SHH 基因在皮膚中的表達[J].揚州大學學報，2009，30（1）：54～57.

[7]王睿智，尹遜河，王慧，等.青山羊表皮生長因子基因表達與毛囊發育特性的研究[J].中國農業科學，2012，45（6）：1176 ～ 1182.

[8]Park H J，Zhang N N，Park D K.Topical application of Polygonum multiflorum extract induces hair growth of resting hair follicles through upregulating Shh andβ-catenin expression in C57BL/6 mice[J].Journal of Ethnopharmacology，2011，135：369 ～ 375.

[9]Cai J，Lee J，Kopan R，et al.Genetic interplays between Msx2 and Foxn1 are required for Notch1 expression and hair shaft differentiation[J].Developmental Biology，2009，326：420 ～ 430.

[10]Michno K，Boras-Granic K，Millp，et al.Shh expression is required for embryonic hair follicle but not mammary gland development[J].Developmental Biology，2003，264：153 ～ 165.

[11]Henderson M，Sabine J R.Secondary follicle development in Australian cashmere goats[J].Small Ruminant Research，1991，4（4）：349 ～ 363.

[12]Miyai M，Yoshihiro G T，Kamitani A，et al.c-Maf and MafB transcription factors are ifferentially expressed in Huxley’s and Henle’s layers of the inner root sheath of the hair follicle and regulate cuticle formation[J].Journal of Dermatological Science，2010，57：178 ～ 182.

[13]Lei M X，Yang T，Lai X D，et al.Upregulation of interfollicular epidermal and hair infundibulum β-catenin expression in Gsdma3 mutant mice[J].Acta Histochemica，2012（待發表）.

[14]Adly M A，Assaf H A，Hussein M R，et al.Expression of the heat shock protein-27 in the adult human scalp skin and hair follicle：Hair cycleedependent changes[J].Dermatopathology，2006，54：811 ～ 817.

[15]Oshimori N，Fuchs E.Paracrine TGF-βSignaling Counterbalances BMPMediated Repression in Hair Follicle Stem Cell Activation[J].Cell Stem Cell，2012，10（1）：63 ～ 75.

[16]Rendl M，Polak L，Fuchs E.BMP signaling in dermal papilla cells is required for their hair follicle-inductive properties[J].Genes Dev，2008，22（4）：543～557.

[17]Semenova E，Koegel H，Hasse S，et al.Overexpression of mIGF-1 in Keratinocytes Improves Wound Healing and Accelerates Hair Follicle Formation and Cycling in Mice[J].The American Journal of Pathology，2008，173（5）：1295～1310.

[18]Suzuki K，Yamaguchi Y，Villacorte M，et al.Embryonic hair follicle fate change by augmented β-catenin through Shh and Bmp signaling[J].Development，2009，136（3）：367 ～ 72.

[19]Wu J H，Zhang Y J，Zhang J X，et al.Hoxc13/β -catenin Correlation with Hair Follicle Activity in Cashmere Goat[J].Journal of Integrative Agriculture 2012，11（7）：1159 ～ 1166.

[20]Tomita Y，Akiyama M，Shimizu H.PDGF isoforms induce and maintain anagen phase of murine hair follicles[J].Journal of Dermatological Science，2006，43：105 ～ 115.

[21]Ouji Y，Yoshikawa M，Moriya K，et al.Effects of Wnt-10b on hair shaft growth in hair follicle cultures[J].Biochemical and Biophysical Research Communications，2007，359：516 ～ 522.

[22]Baker C M，Verstuyf A，Jensen K B，et al.Differential sensitivity of epidermal cell subpopulations to β-catenin-induced ectopic hair follicle formation[J].Developmental Biology，2010，343：40 ～ 50.

[23]Ansari-Renani H R，Ebadi Z，Moradi S，et al.Determination of hair follicle characteristics，density and activity of Iranian cashmere goat breeds[J].Small Ruminant Research，2011 95：128 ～ 132.