90例乳腺癌化療引起的三、四級腹瀉奧曲肽及易蒙停治療效果的對照研究

李博艷 李春國

1.內蒙古林業總醫院如乳腺科，內蒙古呼倫貝爾 022150；2.內蒙古職業技術學院實驗室，內蒙古呼倫貝爾 022150

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，我國的發病率20/10萬左右，在女性惡性腫瘤中列第3位，而且發病率也呈逐年上升的趨勢，因此乳腺癌是威脅女性健康的重要惡性疾病，近20年以來乳腺癌的治療發生了翻天覆地的變化，化療計量的增加，早期足量足療程的治療，大大提高了患者無病生存率及總生存率。現對該院2011—2012年收治的1 650例乳腺癌從中搜集Ⅲ～Ⅳ級90例腹瀉病人進行mata分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 收集 該院收治的1 650例乳腺癌從中搜集Ⅲ～Ⅳ90腹瀉病人進行mata分析，從應用易蒙停及奧曲肽治療后腹瀉緩解時間到患者全身癥狀緩解進行對比研究，選擇范圍Ⅲ～Ⅳ級腹瀉患者，部分患者并發嘔吐反應，歸為奧曲肽組。年齡25～68歲之間，平均48歲，化療第一周期或到第三周期均出現Ⅲ～Ⅳ級腹瀉患者。奧曲肽藥理作用：是人工合成的天然生長抑素八肽衍生物，可以減少腸系膜血管血流，抑制胰腺和胃腸激素分泌，可以減少腸系膜血管血流，抑制胰腺和胃腸激素分泌，延長大腸排空時間，并直接作用于黏膜上皮細胞，促進電解質吸收和減少液體分泌.有效率60%～95%，多用皮下注射，持續靜點方式理論上有效，但沒有臨床研究使用[1]。一組給予患者奧曲肽，0.2 mg,3次/d,皮下注射，癥狀緩解不明顯時，24 h后如果腹瀉未見緩解，奧曲肽加量：每次加量50 ug患者應用3 d后腹瀉緩解、1周后腹瀉消失，流質飲食改為普食，患者電解質紊亂糾正，該院治療組患者有效率88%(40/45)。

1.1.2 另類緩解腹瀉藥物 為阿片受體激動劑，代表藥物易蒙停，藥理作用：阻止乙酰膽堿和前列腺素的釋放，拮抗平滑肌收縮，減少胃腸道蠕動和分泌，延長腸內容物的滯留時間，增加通透時間，減少糞便體積，增加糞便粘度。還可增加肛門括約肌的張力，可抑制大便失禁或便急。具有腸壁的高度親和力和明顯的首過效應，幾乎不進入血液循環。半衰期11 h[2]。最大劑量24 mg/d，一旦發生便秘、腹脹、不完全腸梗阻時，應立即停用本品。一組病人給予患者首劑加倍4 mg,每4 h或每2 h口服，最大劑量24 mg/d，患者緩解率33%(15/45)，并且患者不并發嘔吐癥狀，入組條件比奧曲肽苛刻。對身體損害較大，并有致死風險。易蒙停雖然隨著治療手段的提高腹瀉不再是嚴重臨床疾病，但腹瀉造成的死亡率并未顯著減少。嚴重腹瀉導致化療藥物減量、延期、換方案、停止化療，阻礙疾病治療。止瀉藥的不良反應：隨著易蒙停劑量加大，不良反應麻痹性腸梗阻風險加大，劑量限制。

2 結果

90例乳腺癌Ⅲ組ⅢⅣ組腹瀉患者分別采用肽和易蒙停治療。治療結果見表1。

表1 治療組和對照組效率的比較

3 討論

3.1 CPT-II遲發性腹瀉的預防

①抑制羧酸酯酶：腸道羧酸酯酶可將伊立替康直接轉化為活動代謝物SN-38。羧酸酯酶抑制劑抑制腸腔內羧酸酯酶活性，降低活性代謝產物SN-38的濃度，預防腸毒性。

②抑制細菌β-葡萄糖醛酸酶：腸道微生物菌群可以將無活性的SN-38G轉化為SN-38，從而導致腸粘膜損害。預防性使用抗生素，如新霉素、桿菌肽，能降低腸道β-葡萄糖醛酸酶的濃度，降低腹瀉發生率，減輕腹瀉程度。

③抑制腸粘膜前列腺素E2生成：前列腺素E2是較強致炎因子，是已知的刺激結腸分泌和使腸道蠕動亢進而誘導腹瀉的物質，主要抑制Na+-K+-ATP酶，這個酶與水、電解質吸收有關。試驗發現聯合塞來考昔和伊立替康治療34例膠質瘤能提高患者耐受性，有效預防伊立替康的延遲性腹瀉。

④抑制腸道活性代謝物：有臨床研究表明通過碳酸氫鹽提高腸道pH值，口服活性炭、白楊黃素均可降低延遲性腹瀉發生率，減少易蒙停用量，但須進一步隨機研究證實。

⑤改變藥代動力學：研究發現近30%的伊立替康原型藥物分泌進入膽汁，聯合丙磺舒可降低伊立替康及其活性代謝物的膽汁分泌量，減少對腸道毒性[3]。

3.2 腹瀉對身體的損害

嚴重腹瀉對身體損害較大，并有致死風險，隨著治療手段的提高腹瀉不再是化療后嚴重臨床疾病，但腹瀉造成的死亡率并沒顯著減少，腹瀉等嚴重并發癥導致化療藥物減量、延期、更換方案、停止化療，阻礙疾病治療。易蒙停隨診計量增大，麻痹性腸梗阻風險加大[4]，計量限制止瀉藥物的分類。

①腸蠕動抑制劑：易蒙停、苯乙哌啶等;②抗分泌制劑：生長抑素、腦啡肽抑制劑等;③黏膜保護劑：思密達、硫糖鋁等;④微生態制劑：培菲康、整腸生等;⑤收斂止瀉劑：藥用碳、鉍劑、鞣酸蛋白等;⑥解痙藥：山莨菪堿、普魯本辛、顛茄片等[5]指南推薦一線用藥：奧曲肽、易蒙停。

4 結論

輕中度腹瀉的病人以飲食調節為主（如：禁食含乳糖食品和高纖維透食物），指導病人計錄大便數量，及時報告相關癥狀（如：發熱、體位性眩暈）。當出現不成型大便時給予易蒙停口服治療，首次劑量為4 mg，以后為每4 h 2 mg，總量不超過16 mg／d。這些病例可以參加新抗瀉藥物臨床試驗。

對于輕中度腹瀉病例，使用易蒙停治療腹瀉消失后，仍需飲食指導，并逐漸向固體食物過渡。腹瀉停止12 h后才能停服易蒙停。但放療引起的腹瀉除外，在放療期間要連續服用標準劑量的易蒙停輕中度腹瀉持續超過24 h者，易蒙停劑量提高至每2 h服2 mg，同時口服抗菌素預防感染[6]。

輕中度腹瀉持續超過48 h者，在高劑量易蒙停治療24 h后仍有腹瀉，應給予二線止瀉藥物，如皮下注射奧曲肽，開始劑量為100～150 ug，劑量可以視情況逐漸遞增。這些病人可以住院觀察，也可以院外觀察。觀察內容包括大便、血檢測。大便檢測包括病原菌。

綜上所述，可見奧曲肽對易蒙停治療失敗后的腹瀉仍然有效。一些I期研究發現皮質激素布地奈德可能對這些腹瀉有效。除此之外，雖然還沒有文獻報道阿片酊化療引起腹瀉的療效，但是該藥已廣泛使用于止瀉治療，是腹瀉二線治療藥物的選擇之一。阿片酊類藥物中最好的制劑是除臭阿片酊，成份相當于10 mg/L碼啡。治療腹瀉的推薦劑量是在水中滴10～15滴，每3～4 h 1次。還可選用復方阿片樟腦酊，其含量相當于0.4 mg/mL嗎啡。推薦劑量是5 mL加入水中，每3～4 h 1次。由于這二種藥物含有不同的嗎啡成份，因此不能混用.奧曲肽作為嚴重III度及IV腹瀉的治療效果，第三期國際臨床研究正在運行，正待結果。

[1]雷霆，周軍，孫建飛，等.中西醫結合治療門脈高壓性胃病出血臨床觀察[J].現代中西醫結合雜志，2010（5）：33-34.

[2]杜焱，謝振宇.奧曲肽與垂體后葉素對食管靜脈曲張出血的療效觀察[J].基層醫學論壇，2010（1）：56-57.

[3]張芝，趙建蘭.奧曲肽治療肝硬化并上消化道出血的護理體會[J].醫學信息，2010（1）：211.

[4]紀璘，夏敏，郭繼中.奧曲肽治療腸梗阻臨床觀察[J].中國當代醫藥，2010（3）：72-73.

[5]趙和平，梁利群.消癌平聯合奧曲肽對Hepa1-6細胞作用的實驗研究[J].中國藥物與臨床，2010（1）：61-62.