EP1受體抗拮劑定量構效關系

閆玉蓮，李 燕，楊銀鳳，盧曉偉，張述偉

（大連理工大學化工學院，116024 遼寧 大連）

EP1受體抗拮劑定量構效關系

閆玉蓮，李 燕，楊銀鳳，盧曉偉，張述偉

（大連理工大學化工學院，116024 遼寧 大連）

為輔助開發高活性EP1受體抗拮劑，探討和研究EP1受體拮抗活性的關鍵影響因素，選取103個EP1受體抗拮劑分子作為數據集，采用多元線性回歸(MLR)法和主成分分析(PCA)法分析每個分子的254個參數進行模擬建模.結果表明，應用MLR和PCA方法都得到了具有良好預測能力的定量構效關系模型.MLR法所建模型結果為:訓練集R2=0.77，SEE=0.83，檢驗集R2=0.74，SEP=0.33.PCA所建模型為:訓練集R2=0.72，SEE=0.45，檢驗集R2=0.71，SEP=0.38.兩種方法相比，MLR法所建模型較優，可靠性及預測性強.這些模型及其確定的活性影響參數有助于輔助研發和篩選新型EP1受體抗拮劑.

EP1受體抗拮劑;定量構效關系;多元線性回歸;主成分分析

前列腺素是一類重要的具有多重生物活性的內源性天然產物，是多種生理過程的重要介質［1－3］，由機體通過花生四烯酸代謝產生［4］.前列腺素E2(prostaglandins E2)是其中的一種，主要作用于神經及其周邊系統.EP1是前列腺素E2的特異性受體，在治療炎癥和神經痛方面具有優良特性［5－6］.結構上含酸性基團的甘氨酸磺胺類EP1受體抗拮劑對神經系統的作用往往受限［4］，因此，對結構上不含酸性基團的這類抗拮劑的研究可能會引起其對神經系統活性的改變.目前，國內外對結構上含酸性基團的EP1受體抗拮劑的研究已較深入，對不含酸性基團的分子則研究較少.本文擬對103個含酸性基團的EP1受體抗拮劑分子進行定量構效關系(quantitative structure-activity relationship，QSAR)研究，以探討影響其拮抗活性的關鍵結構參數.目前還未發現此類分子的模擬研究報道，因此，在多年計算機模擬工作［7－11］的基礎上，對這類分子進行了QSAR研究.

1 數據與方法

1.1 數據［4－6］

共103個EP1受體抗拮劑(如表1，骨架結構如圖1).建模過程中隨機選取80個分子作為訓練集，其余作為檢驗集，抗拮劑分子活性采用pIC50.

表1 數據集分子結構及活性

圖1 分子骨架結構

采用Dragon軟件為每個分子計算得到254種理化及結構參數，包括kappa形狀、電－拓撲等價以及總拓撲指數等，然后分別利用多元線性回歸(multiple linear regression，MLR)和主成分分析法(principal component analysis，PCA)分析處理這些參數，反復訓練與檢驗模型，最終確立最優模型.

1.2 方法

為了與MLR法進行比較，采用主成分分析方法進行數據研究.PCA法是利用數學上處理降維的思想，將實際問題中的多個參數重新組合成一組新的幾個綜合參數，并用其代替原來參數的一種多元統計方法.其數學模型為:若有n個分子，每分子共有p個參數(變量)描述，則這些參數構成了一個n×p階矩陣，即

其中 X1=(X11，X21，…，Xn1)T，將(X1，X2，…，Xp)線性擬合，得到新的參數factor1，factor2，…，然后將這些參數對其分子活性pIC50做MLR，得到新的MLR方程.

2 結果

2.1 MLR法

采用5種MLR法進行數據預測，其中逐步篩選法(stepwise)所得的結果最優，最終確立一個數學模型A，即

該模型統計結果良好:R2=0.77，SEE=0.83，N=6.將該模型用于預測檢驗集分子活性，其R2=0.74，SEP=0.33，預測能力良好，充分證實了該模型的可靠性.此外，檢驗集和訓練集分子預測值與實驗值吻合較好，如圖2所示.

圖2 模型A實驗值與預測值的對比

模型采用了分屬兩類的6個參數，即結構參數(nN:氮原子個數;DECC:偏心性質;RBN:旋轉鍵個數;nR06:6元環個數)和拓撲狀態指數(Ms:平均電性狀態;HNar:鳴海諧波拓撲指數)，由式(1)可見模型A中DECC、Ms及HNar系數相對較大，證明其為影響分子活性的主要因素.

2.2 PCA法

用PCA法得到9個主成分(principal component，以P表示)，共包含了原數據95.61%的信息，主成分的變量值和累計值見表2.然后利用MLR法對其分析，最終得到一個包含前8個主成分的數學模型B，其相關系數 R2=0.72，SEE=0.45，應用于檢驗集得到了R2=0.71，SEP=0.38的結果.模型B實驗值與預測值的對比見圖3.該模型如下:

表2 主成分的變量值和累計值

圖3 模型B實驗值與預測值的對比

如表2所示，P1到 P8反映了原始數據94.70% 的信息，包含了分子的結構、拓撲、連接、二維自相關等多種結構信息.

3 討論

3.1 MLR和PCA方法比較

由表3可見，在MLR建模過程中，由逐步篩選法和向前篩選法(forward)所建模型的統計結果一致.且模型的可靠性和預測能力良好(訓練集R2=0.77，驗證集R2=0.74)，其散點圖中的訓練集和檢驗集的趨勢線幾乎重合，數據點大部分分布在趨勢線的兩側(圖2)，且近似線性，證明了該模型的合理性.此外，直接進入法(enter)、強制去除法(remove)和向后篩選法(backward)所得模型的統計結果相同.但這些模型的訓練集與檢驗集R2相差較大，說明出現過度擬合現象，其散點圖中訓練集與檢驗集的趨勢線成很大角度，且數據點分散，所建模型不可靠.

表3 各種建模方法結果對比

由PCA-MLR組合模擬得到模型6，如表3所示.其訓練集R2=0.72，驗證集R2=0.71，預測能力良好.對比其和MLR所建模型2、5可知，兩者模型結果均較好，因此，采用逐步篩選和向前篩選兩MLR法及PCA法所建模型為最優.雖然采用PCA法所建模型預測能力良好，但該法消除了各參數間的相關性，且所得的主成分只映射了全部信息的94.70%，應用參數也較多，不能較直觀地影響分子活性的關鍵參數.而MLR法可以較直觀地解釋活性與結構關系，綜合考慮，多元線性回歸(MLA)法對研發和篩選EP1受體拮抗劑更為適合.

3.2 PCA法相關討論

表4為PCA-MLR聯用所建模型預測能力與其所用主成分個數的關系.其中，N表示模型所用P的個數，R和R分別表示訓練集和驗證集的相關系數.

表4 選擇主成分個數與模型預測能力關系

由表4可知，當用5個 P時(只表達出89.25%的原始信息，見表2)所得模型較差，訓練集和檢驗集R2較小.隨著模型所用P數目的增加，模型訓練集和檢驗集R2都變大.當使用9個或8個P建模時，得到的兩模型訓練集和檢驗集R2基本一致，說明使用8個主成分已經可以很好地建立有良好預測能力的模型.

3.3 對未知分子的活性預測

為驗證所建模型的推廣性，另外選擇了文獻［12］中的4個與本文所研究的結構類似的分子作為第二驗證集，利用上述模型A和B分別對其對EP1受體的拮抗活性(pIC50)進行了預測，并與其實驗值進行了比較.結果如圖4所示.

圖4 利用A，B模型檢測相似分子活性

由圖4可見，數據點呈線性且均勻分布在趨勢線兩側，所得R2=0.96，再次證明了模型A的良好預測能力.但模型B的R2僅有0.28，預測能力較差.因此，模型A為較優模型.此外，若能進一步增加模型數據集中分子數目及多樣化結構，擴大所研究分子的實驗活性范圍，本文所建模型的預測能力必將具有更好的推廣性.對這一工作的研究仍在進行中.

4 結語

首次對不含酸性基團的一系列EP1受體抗拮劑進行了QSAR模擬研究，并建立了具有良好預測能力的數學模型.在建模過程中用到了5種MLR和PCA統計方法，其中MLR所建模型優于PCA，易于直觀解釋，而由stepwise和forward MLR法所建模型最優.這些模型和信息為后續非酸性EP1受體抗拮劑的開發提供了一定理論指導.

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Study on quantitative structure-activity relationship of EP1 receptor antagonists

YAN Yu-lian，LI Yan，YANG Yin-feng，LU Xiao-wei，ZHANG Shu-wei
(School of Chemical Engineering，Dalian University of Technology，116024 Dalian，Liaoning，China)

To develop EP1 receptor antagonists with higher activities，the key factors that affect the activities of EP1 antagonists were explored in this study.103 EP1 antagonists were selected as data sets，and each molecule was calculated based on 254 parameters.Two regression methods of multiple linear regression(MLR)and principal component analysis(PCA)were used.The results show that the quantitative structure－activity relationship models using both the MLR and PCA exhibit good predictive ability.The statistical results by MLR show training set R2=0.77，SEE=0.83，test set R2=0.74，SEP=0.33，and those by PCA show training set R2=0.72，SEE=0.45，test set R2=0.71，SEP=0.38.

EP1 receptor antagonists;quantitative structure-activity relationship;multiple linear regression;principal component analysis

R913

A

0367－6234(2012)04－0121－05

2010－07－09.

國家自然科學基金資助項目(10801025).

閆玉蓮(1984—)，女，博士研究生.

李 燕，yanli@dlut.edu.cn.

(編輯 劉 彤)