利伐沙班預防髖或膝關節置換術后靜脈血栓栓塞癥的Meta分析

肖 瑜 張福江 任凱晶 于建華 高志國

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是髖或膝關節置換術后最常見的嚴重并發癥之一，如果患者術后沒有接受適當的血栓預防性治療，約有一半會發生深靜脈血栓形成（DVT）[1]；即便進行了血栓預防性治療，仍有大約3%發生癥狀性DVT，0.4%~1.2%發展為致死性的肺栓塞（PE）[2]。當前可選擇的用于預防血栓形成的藥物較少。依諾肝素廣泛應用于抗凝治療，但需皮下注射。利伐沙班是口服的特異性、高選擇性、直接Ⅹa因子抑制劑[3]，作為臨床預防VET的新一代藥物，它被首先用于髖或膝關節置換術的患者。本研究通過收集利伐沙班與依諾肝素比較的臨床隨機對照試驗，旨在評價利伐沙班預防髖或膝關節置換術后VTE的療效及安全性，為其臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準 研究類型為臨床雙盲隨機對照試驗（RCT），研究對象為接受髖或膝關節置換術的患者。干預措施：試驗組使用利伐沙班，干預組使用依諾肝素。結局指標：主要指標包括利伐沙班組和依諾肝素組術后總VTE和重大VTE的發生率，總VTE由通過強制性靜脈造影術確診的無癥狀性DVT、非致死性癥狀性DVT、非致死性PE以及全因死亡構成，重大VTE由近端DVT、PE以及VTE相關的死亡構成；次要指標包括出血事件以及心血管不良事件（如心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中等）的發生率。

1.2 排除標準 臨床非隨機對照試驗和低質量的隨機對照試驗，干預措施不在上述類型內，結局指標不包含上述主要指標。

1.3 文獻檢索范圍及策略 參照Cochrane協作網Cochrane Musculoskeletal Group建議的檢索策略進行檢索。計算機檢索MEDLINE（1966年—2011年3月）、PubMed（1966年—2011年3月）、EMBASE（1966年—2011年3月）、Cochrane圖書館（2011年第3期）、中國生物醫學文獻數據庫（1978年—2011年3月）、中國期刊全文數據庫（1980年—2011年3月）、中國科技期刊數據庫（1989年—2011年3月），查閱所有檢出文獻和相關綜述的參考文獻作為補充文獻。

1.4 文獻篩選與質量評價 文獻篩選由2名評價員獨立完成。首先閱讀文題和摘 要，若為對照試驗則閱讀全文，對原始文獻進行偏倚評估和質量評價，并交叉核對和討論后達成一致。如有不同意見則和第3人討論解決。按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions5.0.0版推薦的RCT質量評價標準進行評估，對隨機分配方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料、選擇性報告偏倚和其他偏倚來源等6個方面內容進行評價，采用是、否、不清楚3個等級進行判定。“是”指方法描述清楚且正確，或資料完整，或無選擇性報告偏倚及其他偏倚等，表明發生偏倚的可能性低；“否”指方法使用不當，或未使用隱蔽分組，或資料不完整，或存在選擇性報告偏倚及其他偏倚等，表明發生偏倚的可能性高；“不清楚”指文中未描述，情況不詳，表明發生偏倚可能性的程度不明確。

1.5 統計學分析 使用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。分類變量采用優勢比（OR）評價，以95%CI表示。各研究間的異質性采用χ2檢驗，P>0.05則認為多個同類研究無異質性，使用固定效應模型進行Meta分析，P<0.05則認為多個研究結果有異質性，先分析產生異質性的可能原因，必要時采用隨機效應模型進行Meta分析。異質性大小程度用I2表示，以判斷合并各試驗進行分析的合理性。I2描述了去除抽樣誤差（機遇）后的異質性。I2值從0至100%，0時無異質性，I2值越大，異質性越大。

2 結果

檢出96篇與研究目的一致的文獻，4篇RCT根據納入標準和排除標準被納入[4-7]。這4項研究均做到隨機、分配隱藏和雙盲，資料完整，無選擇性報告偏倚及其他偏倚，質量較高。其中2項為接受擇期髖關節置換術成人患者的研究[4-5]，2項為接受擇期膝關節置換術成人患者的研究[6-7]。納入研究的一般資料，見表1。

Table 1 Intervention measure included studies in the RCT表1 納入RCT的干預措施

2.1 總VTE發生率 各項研究提供患者總VTE的發生率之間有統計學異質性（χ2=17.08，I2=82%，P<0.01），由于4項研究的臨床干預措施不同，可分為2個亞組。在髖關節置換亞組中，2個研究無統計學異質性（P=0.28，I2=14%），采用固定效應模型，利伐沙班組總VTE的發生率低于依諾肝素組（OR=0.24，95%CI 0.16~0.35，P<0.01），見圖1。在膝關節置換亞組中，2個研究有統計學異質性（P=0.1，I2=63%），采用隨機效應模型，利伐沙班組總VTE的發生率低于依諾肝素組（OR=0.54，95%CI 0.38~0.77，P<0.01），見圖2。

2.2 重大VTE發生率 各項研究提供患者重大VTE的發生率之間有統計學異質性（χ2=11.93，I2=75%，P<0.01），由于4項研究的臨床干預措施不同，可分為2個亞組。在髖關節置換亞組中，2個研究無統計學異質性（P=0.99，I2=0），采用固定效應模型，利伐沙班組重大VTE的發生率低于依諾肝素組（OR=0.12，95%CI 0.06~0.23，P<0.01），見圖3。在膝關節置換亞組中，2個研究無統計學異質性（P=0.41，I2=0），采用固定效應模型，利伐沙班組重大VTE的發生率低于依諾肝素組（OR=0.47，95%CI 0.28~0.79，P<0.01），見圖4。

2.3 出血事件發生率 各項研究提供患者出血事件的發生率之間無統計學異質性（P=0.85，I2=0），采用固定效應模型，利伐沙班組與依諾肝素組出血事件的發生率差異無統計學意義（OR=1.09，95%CI 0.95~1.25，P=0.23），見圖5。

2.4 心血管不良事件發生率 各項研究提供患者心血管不良事件的發生率間無統計學異質性（P=0.15，I2=44%），固定效應模型示利伐沙班組與依諾肝素組不良事件的發生率差異無統計學意義（OR=0.79，95%CI 0.43~1.45，P=0.45），見圖6。

Figure 1 Odds ratio of total venous thromboembolism rate between rivaroxaban group and enoxaparin group of hip arthroplasty(fixed effect model)圖1 髖關節置換亞組利伐沙班組與依諾肝素組總VTE的OR值（固定效應模型）

Figure 2 Odds ratio of total venous thromboembolism rate between rivaroxaban group and enoxaparin group of knee arthroplasty(random effect model)圖2 膝關節置換亞組利伐沙班組與依諾肝素組總VTE的OR值（隨機效應模型）

Figure 3 Odds ratio of vital venous thromboembolism rate between rivaroxaban group and enoxaparin group of hip arthroplasty(fixed effect model)圖3 髖關節置換亞組利伐沙班組與依諾肝素組重大VTE的OR值（固定效應模型）

Figure 4 Odds ratio of vital venous thromboembolism rate between rivaroxaban group and enoxaparin group of knee arthroplasty(fixed effect model)圖4 膝關節置換亞組利伐沙班組與依諾肝素組重大VTE的OR值（固定效應模型）

Figure 5 Odds ratio of bleeding episodes rate between rivaroxaban group and enoxaparin group(fixed effect model)圖5 利伐沙班組與依諾肝素組出血事件的OR值（固定效應模型）

Figure 6 Odds ratio of cardiovascular adverse events between rivaroxaban group and enoxaparin group(fixed effect model)圖6 利伐沙班組與依諾肝素組心血管不良事件事件的OR值（固定效應模型）

3 討論

Meta分析結果表明，利伐沙班與依諾肝素比較能降低擇期髖或膝置換術后總VTE的發生率，但不同研究間有統計學異質性。由于4項研究的臨床干預措施不同，可分為兩個亞組。在髖關節置換亞組中，2項研究[4-5]無統計學異質性，并且其統計顯示2組差異有統計學意義（P<0.01）；在膝關節置換亞組中，2項研究[6-7]仍存在統計學異質性，1項[6]統計顯示2組差異有統計學意義（P<0.01），1項[7]亦有統計學意義（P<0.05），對前者進行了漏斗圖分析，顯示圖形左右對稱，不考慮存在發表偏倚，探究其原因，可能與依諾肝素的給藥頻次有關，在1項[6]研究中，依諾肝素每24 h給藥1次，而在另1項[7]研究中，依諾肝素每12 h給藥1次。許多文獻已經報道擇期膝關節置換術患者的VTE發生率要高于髖關節置換術患者，這主要與膝關節置換術中需要使用止血帶及由脫位膝關節造成腘靜脈血管內皮損傷有關[8-9]。雖然中國VTE預防指南中給出了髖或膝關節置換預防VTE的藥物方案，但2種方案幾近相同[10]。因此筆者認為應進一步探討并規范抗凝藥物在髖或膝關節置換術后相應的抗凝用藥方法，針對不同的手術特點完善抗凝規范以預防VTE的發生。

Meta分析表明，利伐沙班與依諾肝素比較能減少擇期髖或膝置換術后重大VTE的發生率，但不同研究間有統計學異質性。由于4項研究的臨床干預措施不同，可分為2個亞組。在髖或膝關節置換各亞組中，各項研究均無統計學異質性，說明在進行整體Meta分析出現研究間異質性的原因可能與手術種類和抗凝療程等因素有關。在2項涉及髖關節置換患者的研究中，利伐沙班預防時間為35 d[4-5]，而在2項涉及膝關節置換患者的研究中，利伐沙班預防時間僅為14 d[6-7]，較前者明顯縮短。因此筆者認為，對施行髖或膝關節置換術的患者，應盡可能延長使用利伐沙班至35 d，以更好地預防VTE的發生。

由于對凝血系統的作用機制，利伐沙班和其他抗凝藥一樣，可能引起術后出血事件增加的風險不容忽視。Meta分析結果顯示，利伐沙班組與依諾肝素組的出血事件發生率差異無統計學意義，異質性檢驗各研究間差異無統計學意義，利伐沙班組出血事件發生率平均為7%，依諾肝素組平均為6.4%。1項研究盡管利伐沙班組使用了延長療程治療，每個治療組也僅發生了1例大出血事件（<0.1%）[5]。1項研究中利伐沙班組發生了1例致死性事件，但發生時間是在首次服用試驗藥物之前[4]。2項研究中均未發生致死性出血事件[5-6]。由于抑制Ⅹa因子不是滅活凝血酶的催化活性，而是減少凝血酶的生成，因此不會影響凝血酶對止血系統的正常調節，包括細胞增殖及血小板激活[11]。因此，可以推斷利伐沙班與依諾肝素比較不增加擇期髖或膝置換術后出血事件的發生風險。

Meta分析結果顯示，利伐沙班組與依諾肝素組的心血管不良事件發生率差異無統計學意義，異質性檢驗各研究間差異無統計學意義，利伐沙班組出血事件發生率平均為0.31%，依諾肝素組平均為0.39%。其中最高發生率是0.5%，出現在1項研究中的依諾肝素組[7]，這可能與依諾肝素每日2次的使用有關。從目前的研究結果看，利伐沙班的使用對心血管系統而言是安全的。

利伐沙班直接作用于Ⅹa因子—凝血途徑中的關鍵酶，抑制Ⅹa因子可阻止凝血酶原轉化為凝血酶，因此可預防血栓的形成[12]。本文的研究說明在預防擇期髖或膝關節置換術成人患者發生VTE方面，利伐沙班的療效優于依諾肝素，并且在出血事件、心血管不良事件的發生率等方面無差異。

綜上，口服利伐沙班能夠安全有效地減少擇期髖或膝置換術后VTE的發生率。建議進一步開展高質量的隨機對照試驗，研究利伐沙班預防擇期髖或膝置換術后VTE的最佳持續時間。

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