利培酮、氯氮平對精神分裂癥患者QT離散度的影響及其對猝死的預防價值

趙新苗

(忻州市榮軍精神病醫院，山西忻州 034000)

精神分裂癥屬反復發作的慢性遷延性疾病，除急性期控制癥狀外，主要是長期慢性維持治療，給家庭和社會帶來了沉重負擔?！俺杀荆熜А北容^好的療法成為學界日益關注的課題［1］。特別是針對抗精神藥物可引發心源性猝死的弊端［2，3］。臨床研究提示，這類猝死多與抗精神藥物引起的尖端扭轉型室速、心肌炎和心肌病有關。利培酮是具有獨特藥動學特征的新型非典型藥物。本研究分析氯氮平、利培酮用藥前后QT離散度(QTd)、校正后QTd(QTcd)的變化，以探討氯氮平、利培酮對QTd的影響及QTd對猝死的預防價值。

1 臨床資料

1.1 一般資料

來源于2011年1月至12月于忻州市榮軍精神病醫院住院患者共109例，實際完成98例。隨機分為兩組，各49例。利培酮組，男性35例，女性14例;年齡18歲～46歲(23±7歲);病程1.1～8.3年;已婚 31例;文化程度小學17例，中學20例，大專以上18例。氯氮平組，男性36例，女性13例;年齡18歲～45歲(24歲±8歲);病程1.3～8.5年;已婚 33例;文化程度小學14例，中學20例，大專以上15例。兩組患者在年齡、性別、婚姻、受教育程度、居住環境、家庭經濟條件等方面無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

正常對照組30例來自本地區健康體檢者，性別、年齡、婚姻等與病例組相匹配，其中男性18例，女性12例，年齡18～46歲，平均(21±8)歲;無心臟病，高血壓等重大疾病史。

1.2 入組標準

所有入選病例均符合以下標準:a)符合精神與行為障礙分類(ICD-10)精神分裂癥診斷標準;b)入組前14 d無服用任何抗精神病藥物史;c)無心臟病、高血壓病及電解質紊亂等軀體疾病史;d)年齡26～50歲;e)病程1～10年;f)簡明精神病量表(BPRS)≥35分。臨床癥狀為急性癥狀控制，病情基本穩定;或者家屬知情同意。

所選病例均排除以下疾病:器質性精神障礙，酒精或藥物所到精神障礙，情感性精神障礙，妊娠或哺乳期婦女，合并嚴重軀體疾病。

1.3 方法

1.3.1 藥物應用 患者停用原治療藥物，進行14 d的藥物洗脫。單獨應用氯氮平或利培酮，劑量根據患者病情、軀體情況耐受后規定劑量范圍內調整。利培酮組初始劑量1 mg/d，最高劑量6 mg/d，于2周內漸加至最高劑量，平均(4.25±0.75)mg/d，療程 6 周。氯氮平組初始劑量250 mg/d，最高劑量400 mg/d，于2周內漸加至最高劑量，平均(300±48)mg/d，療程6周。兩組觀察期間均不追加其他抗精神藥物。

1.3.2 觀察指標 標本采集，病例組于治療前、治療后6周時各檢測1次心電圖。對照組僅入組時收集心電圖資料，治療前及治療6月時實驗室測血常規、血生化等。于治療3個月、6個月時統計療效、痊愈及復發率。

1.3.3 心電圖檢測 采用HPM1772ECG描記12導聯同步體表心電圖，走紙速度為25 mm/s，測量各導聯的心動周期。每個導聯連續測量3個心動周期，取其平均值作為該導聯的QT周期。QT間期的測量系從QRS波起點至T波終點，遇T波低平或有U波存在時，T波終點地判斷:a)T波與等電位線的交點。b)T波與U波之間的切跡。c)T波降支切跡與等電位線的交點。QTd為所測12導聯中最大與最小QT間期之差值?？紤]到QT間期受心率影響，用Bazett公式作心率校正，計算心率校正后的QTcd，計算公式為QTcd=QTd/R-R。公式中的R-R指R-R間期。全部測量工作均有2名心電圖室專職人員測量。

1.4 療效評定標準

以BPRS評定療效，減分率≥75%為痊愈，50% ～74%為顯著進步;25%～49%為進步，＜25%為無效。痊愈臨床標準:癥狀完全消失，自知力恢復，具有良好的社會適應能力，持續時間至少6個月。6個月后出現精神癥狀者為復發［4］。

1.5 統計學方法

用SPSS10.0統計軟件分析，計量資料組間比較采用t檢驗;計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組BPRS評分比較

入組時兩組BPRS評分差異無統計學意義(P＞0.05)，治療3個月、6個月時，兩組評分均較入院時有明顯下降(P＜0.05)，治療6個月時較治療3個月時有所上升，但兩組間比較無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后BPRS評分比較(±s) 分

表1 兩組治療前后BPRS評分比較(±s) 分

注:1)與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數 治療前 治療后3個月 治療后6個月氯氮平組 49 46.8 ±4.6 27.4 ±2.11) 29.3 ±3.21)利培酮組 49 48.6 ±4.3 26.1 ±2.01) 20.9 ±5.21)

2.2 臨床療效

治療6個月時兩組療效比較見表2。

表2 兩組療效比較 例

2.3 兩組治療前后QTd、QTcd比較

氯氮平組、利培酮治療前QTd、QTcd與對照組比較，無統計學意義。治療3個月后檢測，氯氮平組QTd、QTd較治療前明顯增大，而利培酮組治療前后QTd、QTcd無明顯差異(P＞0.05)。見表3。兩組中異常心電圖分布氯氮平組異常率較高(P＞0.05)，見表4。

表3 病例組與對照組QTd、QTcd比較(±s) 分

表3 病例組與對照組QTd、QTcd比較(±s) 分

組別 例數QTd QTcd對照組30 33.0 ±10.1 34.4 ±10.3氯氮平 治療 49 31.1±8.0 33.8±8.3治療后 49 57.9 ±11.91)2)59.0 ±10.81)2)利培酮 治療前 49 30.8±9.3 34.5±9.8治療后49 35.1 ±8.9 35.5 ±8.9

注:1)與對照組比較，P＜0.05;2)與本組治療前比較，P ＜0.05

表4 兩組患者異常心電圖分布情況例

2.4 復發和再住院率

出院6個月后，氯氮平組復發8例，再住院3例;利培酮組復發14例，再住院8例。兩組間復發再住院率比較無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

藥物引起的心臟危害以心臟性猝死最為嚴重，而在心臟性猝死的患者中，多數長期服用抗精神病藥，以氯氮平、氯丙嗪等為主。QT間期延長是心臟性猝死的一個危險信號［4］。

QT間期代表心室除極和復極的總過程，QT間期的延長反映心室肌細胞動作電位時程可能存在不均一性改變。有資料表明，快速延遲整流鉀電流(IKr)通道的內腔比其他電壓依賴性鉀通道的內腔大，能與大分子的藥物結合，結合后IKr通道的功能減弱，使復極延遲和QT間期延長，目前認為這是藥物引起QT間期延長的離子基礎［5］。而QT間期的延長更易產生觸發或折返機制的心律失常，甚至引發惡性心律失常、暈厥或猝死［6］。QTd增加是心室肌復極不均勻的表現，復極不均勻可能包括心室壁運動異常，缺血心肌不對稱肥大等。這些可能又進一步導致局部細胞后除極以及自主神經張力局部變化引起神經－體液改變。心室肌區域性復極極不均勻和電不穩定易出現快速室性心律失常，QTd越大，惡性心律失常發生率越高，惡性心律失常和猝死發生有關［7，8］。許多研究顯示，氯氮平、利培酮等，可引起心電圖QTd延長。

本研究顯示，氯氮平治療后QTd、QTcd均顯著高于治療前及正常對照組，利培酮組QTd、QTcd較正常組增高不顯著。且明顯高于國內慣用的正常值標準(QT 30～50 ms、QTcd 20～50 ms)。本研究中利培酮組心臟在QT間期延長明顯低于氯氮平組，利培酮對IKr通道的影響較氯氮平小。氯氮平具有較強的抗膽堿能作用，抑制迷走神經，使交感神經功能亢進，故可引起心律加快，S-T段、T波改變，大劑量藥物可導致心功能過度抑制，氯氮平等藥物治療可以引起QTd、QTcd延長，引發心律失常和猝死，在臨床應用時應定期檢測QTd、QTcd，QTd作為一種無創、簡便、廉價的檢測方法，有一定的應用空間。

本研究顯示，兩組在用藥3個月后BPRS總分明顯下降，說明兩藥物明顯起效，至6個月時兩組間比較無統計學意義，說明兩藥有顯著的抗精神病作用。

［1］孟祥業，金仲品.利培酮長效注射液的藥理與臨床研究概況［J］.中國醫療前沿，2010，5(17):21-22.

［2］汪光華.國產利培酮與合資利培酮臨床療效對比［J］.中國藥物經濟學，2012(2):167-168.

［3］袁 捷，汪琴普，白 珍，等.氯氮平、利培酮對心電圖QT離散度的影響［J］.上海精神醫學，2006，18(2):85-87.

［4］拜有根，閆金杰，陳 立.哌唑與利培酮治療女性精神分裂癥患者的對比研究［J］.中國健康心理學雜志，2012，20(9):1284-1286.

［5］張 萍.QT間期與離子通道［J］.臨床心電學雜志，2006，15(4):311-312.

［6］李 鼎.QT，QTU間期的測量及臨床意義［J］.臨床心電學雜志，2006，15(5):367-370.

［7］陳弘道.精神分裂癥［M］.合肥:中國科技大學出版社，2005.

［8］姚恒臣，王英麗，高 航，等.老年急性心肌梗死患者竇性心律和室性早搏時QT離散度的變化和意義［J］.中華心律失常學雜志，2001，5(1):50-52.