環氧合酶2-1195G＞A基因多態性和腫瘤風險的meta分析

顧玲，高天翼，宋國齊，李瑞，許曄瓊，陳麗萍，聶珍琳，王書奎

1.南京師范大學 生命科學學院；2.南京醫科大學附屬南京第一醫院中心實驗室，江蘇 南京 210006

環氧合酶2-1195G＞A基因多態性和腫瘤風險的meta分析

顧玲1,2，高天翼2，宋國齊2，李瑞1,2，許曄瓊2，陳麗萍1,2，聶珍琳2，王書奎2

1.南京師范大學 生命科學學院；2.南京醫科大學附屬南京第一醫院中心實驗室，江蘇 南京 210006

專欄——分子生物學技術

編者按：生物醫學工程學是應用工程技術的理論和方法來解決醫學防病治病、保障人民健康的學科，而計算機網絡技術和各類大型醫療設備是生物醫學工程學研究的主要方向。分子生物學的研究領域涵蓋了遺傳學、生物化學和生物物理學等學科，主要致力于對細胞中不同系統之間相互作用的理解，包括DNA、RNA和蛋白質生物合成之間的關系以及它們之間的相互作用及其調控機制。隨著生物醫學工程技術的發展，新的大型醫療設備的不斷研制成功和廣泛應用把分子生物學技術的發展推到更高的水平，如基因工程技術、人類基因組計劃及核酸序列測定技術、基因診斷和基因體外擴增技術及基因芯片技術等。因此，生物醫學工程技術的發展與分子生物學發展密切相關，沒有生物醫學工程技術的發展，就沒有分子生物學技術的發展。本刊首次征集了生物工程技術與分子生物學技術完美結合并在腫瘤的發生發展及臨床研究中應用的文章，以饗讀者。

欄目主編：王書奎

王書奎，男，博士，南京醫科大學附屬南京醫院教授，主任技師、博士生導師，江蘇省及南京市有突出貢獻的中青年專家，江蘇省333高層次人才培養工程中青年科學技術帶頭人，南京市中青年行業技術學科帶頭人。2006 年赴美國斯坦福大學醫學院從事研究工作，主持國家自然科學基金 2項，江蘇省及南京市課題多項 ；獲得各級科技進步獎和新技術引進獎 20余項。目前以第一作者或通訊作者發表論文 118 篇，其中 SCI收錄 21篇，余均為中華及核心期刊。

目的對環氧合酶2與腫瘤的關系做出更為準確的結論。方法通過檢索相關文獻，共收集了25個病例對照研究結果，包含9482例腫瘤患者，12206位正常個體。通過對以往的研究結果進行meta分析，使用OR值和95%可信區間（CI）衡量基因與腫瘤的關聯強度。結果突變的基因型可以增加腫瘤的發病風險（AA/AG vs GG，OR=1.15，95%CI：1.02～1.31）。按照種群分層顯示：突變的基因型增加亞洲人群的發病（AA/AG vs GG，OR=1.28，95%CI：1.12～1.46）。根據腫瘤類型分層，除了在食道癌和“其他”分組中之外，并未發現基因突變與腫瘤之間存在相關性。結論環氧合酶2-1195G ＞ A突變可能是腫瘤發生的潛在風險因素。

環氧化酶2 -1195G ＞ A；基因多態性；腫瘤；meta分析

0 前言

腫瘤是一種與遺傳和環境有關的多因素疾病。遺傳突變會影響基因的轉錄以及下游產物的表達水平，基因過表達引起基因拷貝數的增加可能會使機體易發生腫瘤[1]。因此，基因與環境的相互作用在腫瘤的發生過程中發揮了重要作用。人類的環氧合酶 2 位于 1 號染色體 q25.2～q25.3，長度約 7.5 kb[2]，包含 10 個內含子和 11 個外顯子。環氧合酶2作為炎癥因子，參與人體的許多病理生理過程，包括炎癥發生、 細胞增 殖、腫瘤發生和血管形成[3-6]。環氧合酶2的過表達可以促進腫瘤血管生成、抑制細胞凋亡、增強腫瘤的侵襲能力及誘導腫瘤的免疫耐受。與此同時，越來越多的動物實驗證據表明選擇性的環氧合酶2抑制劑可以減少腫瘤發生。目前，人們研究認為，環氧合酶 2 -1195G ＞A 的突變導致啟動子區增加了 c-MYB 的結合位點，c-MYB與此位點的結合增強環氧合酶 2 的轉錄和表達活性[7]。近年來，諸多研究結果顯示人體許多器官的腫瘤包括淋巴癌[8-9]、結腸癌[10-15]、食道癌[6,16-19]等均發現伴隨 -1195G ＞ A 的突變，但研究結論卻不一致。為驗證環氧合酶 2-1195G ＞ A 與腫瘤的發生是否存在相關性，我們在此收集可靠數據，通過 meta 分析求證兩者之間的關系。

1 資料與方法

1.1 搜索策略

使用 Pubmed 網站上的主題詞“環氧合酶 2”“多態性”和“腫瘤”搜索相關文獻。搜索的限制條件為英文文獻，研究對象為人類。此外，通過對參考文獻進行人工搜索以篩選符合條件的文章。若是不同文章研究對象相同或較小的研究樣本是較大研究的一部分，我們只選擇較大人群的研究和最新的研究。此篇研究的納入排除標準為 ：① 環氧合酶 2-1195G ＞ A 突變與腫瘤的相關研究 ；② 病例對照研究 ；③ 可以在文獻中提取到有關基因型的數據。

1.2 數據提取

所有數據由兩位工作人員分別提取、整理，并核對無誤后方可用于數據分析。對于數據中有異議的地方須雙方協調達成一致。對于每篇納入文獻，須提取的數據包括：第一作者、發表年限、種群、國家、病例對照組的基因頻率。對種群進行分層分析時，我們將其分為亞洲人群、歐洲人群及混合人群，其中混合人群為病例來源一個以上的種群[6,8-18,20-31]。

1.3 統計方法

計算對照組中G等位基因頻率以檢驗樣本的群體代表性。各組之間的一致性采用χ方檢驗，顯著性水準為P＜0.05。環氧合酶 2 與腫瘤之間的相關性用 OR 值與 95%CI表示。總體研究中，我們對 AA、AG 基因型與野生型 GG做了比較；AA 合并 AG 基因型與 GG 以及 AA 與 AG 合并GG的基因型分別進行了對比分析，此外我們還對A突變基因的顯性模型和隱形模型分別做了分析。

通過Q檢驗分析各個文獻結果OR值的一致性，結果由P值決定。若P＞ 0.1 代表各組之間一致性較好，那么OR則通過固定效應模型求得，否則采用隨機效應模型計算[32]。此 外， 我 們 對 可 能 存 在 的 混 雜 因 素 進 行 分 層 初 步判斷數據異質性的來源。OR值通過Z檢驗確定其可信度。通過漏斗圖和 Egger,s 檢驗驗證數據是否存在發表偏移[33]。最后對數據進行敏感性分析以確定結果的穩定性。

1.4 主要方法

本文納入的文獻主要運用以下4種測序方法：

（1） 聚合酶鏈反應和限制性片段長度多態性（PCRRFLP）：是用 PCR 儀擴增目的 DNA 片段，擴增產物用特異性內切酶消化切割成不同大小片段，經過凝膠電泳，在凝膠成像與分析系統上分辨。不同等位基因的限制性酶切位點分布不同，產生不同長度的DNA片段條帶。

（2） Taqman ：Taqman 熒光探針是一寡核苷酸，兩端分別標記一個熒光發射基團和一個熒光淬滅基團。探針完整時，發射基團發射的熒光信號被淬滅基團吸收 ；PCR 擴增時，Taq 酶的 5’-3’外切酶活性將探針酶切降解，使熒光發射基團和淬滅基團分離，從而熒光監測系統可接收到熒光信號，即每擴增1條DNA鏈，就有 1個熒光分子形成，實現了熒光信號的累積與 PCR 產物形成完全同步，從而實現定量。

（3）直接測序法 ：利用一種 DNA 聚合酶來延伸結合在待定序列模板上的引物。直到摻入一種鏈終止核苷酸為止。每一次序列測定由一套4個單獨的反應構成，每 個 反 應 含有 所 有 4 種 脫 氧 核 苷 三 磷 酸 (dNTP)， 并 混入限量的一種不同的雙脫氧核苷三磷酸 (ddNTP)。由于ddNTP 缺乏延伸所需要的 3-OH 基團，使延長的寡聚核苷酸選擇性地在 G、A、T或 C處終止。終止點由反應中相應的雙脫氧而定。每一種 dNTPs和 ddNTPs的相對濃度可以調整，使反應得到一組長幾百至幾千個堿基的鏈終止產物。它們具有共同的起始點，但終止在不同的核苷酸上，可通過高分辨率變性凝膠電泳分離大小不同的片段，凝膠處理后，可用 X-光膠片放射自顯影或非同位素標記進行檢測。

（4） TDI-FP ：以特異探針及熒光素標記的 ddNTP 為底物，在DNA 聚合酶及其緩沖液中循環雜交延伸后，應用熒光偏振技術可以測量平面偏振光激發后產生的水平和垂直的熒光。當熒光染料被平面偏振光激發后，發生熒光偏振，由于大分子比小分子旋轉得慢，熒光標記的 Acyclo 終止堿基摻入寡核苷酸引物下游后偏振值將增加，故由此來確定哪一種熒光標記的 Acyclo 終止堿基已被摻入整合。

1.5 主要儀器設備

普通離心機 盧湘儀集團

微型離心機 Eppendorf公司

冷凍高速離心機 Eppendorf公司

純水系統 Millipore公司

溫度梯度PCR擴增儀 Eppendorf公司

凝膠成像分析系統 UVP

MM823ESJ-SA微波爐 佛山美的微波電器有限公司

7500熒光定量PCR儀 Applied Biosystems公司

YG-06熒光偏振檢測儀 陜西陽光生物工程

核酸電泳系統 BIO-RAD電流系統組合

微量加樣槍 Eppendorf公司

AL204-IC電子天平 梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司

八聯管 Applied Biosystems公司

2 結果

2.1 數據特征

按照搜索策略檢索文獻，最終搜索到 120 篇文獻。根據納入排除標準 ：其中有 92 篇因不涉及 -1195G/A 突變、2篇為非病例對照研究、1篇無基因型數據被排除。最終余下 25 篇文獻可用于 meta 分析[6,8-31]。

有關納入的 25 篇文獻的數據特征，見表 1。在這 25篇文獻中，有 10 篇文獻的研究對象為歐洲人群，12 篇為亞洲人群，只有3篇報道為各人群混雜的美國人。各個研究的樣本容量范圍為 107～1300，病例組和對照組的總樣本例數為 9482 和 12206。對照組的基因分布頻率符合哈溫平衡。

2.2 數據質量

對照組A等位基因的分布頻率在不同人群之間存在統計學差異。在亞洲人群中 A 等位基因頻率為 0.46，顯著低于歐洲人群的 0.75 和混合人群的 0.82。

表1 納入本項研究的所有人群信息

在總的分析中，我們發現突變基因型與腫瘤發生在各個遺傳模型中均存在相關。純合子基因型 AA vs GG（P=0.030，OR=1.23，95% CI：1.03～1.48, P =0.000），雜合子基因 AG vs GG（P=0.007，OR=1.13，95%CI：1.03～1.23，P=0.173）， 顯性模型 AA/AG vs GG（P=0.026，OR=1.15，95%CI：1.02～1.31，P=0.008）， 隱 性 模 型 AA vs AG/GG（P=0.020, OR=1.14, 95% CI∶1.02～1.28, P =0.000）， 見 圖 1。 對 人 群 進行分層，A/G 的突變是亞洲人群發生腫瘤的危險因素，AA vs GG（P=0.001，OR=1.48，95%CI：1.18～1.86，P=0.000），AG vs GG（P=0.000，OR=1.20，95%CI：1.09～1.32，P=0.453），AA/AG vs GG（P=0.000，OR=1.28，95%CI ：1.12～1.46，P=0.038），AA vs AG/GG（P=0.003，OR=1.33，95%CI：1.11～1.60，P=0.000）。 同 樣 ,在“其他”組中也發現了相似的結果 , AA vs GG（P=0.013，OR=1.31，95%CI：1.06～1.63，P=0.084），AG vs GG（P=0.084，OR=1.12，95%CI：1.00～1.27，P=0.232），AA/AG vs GG（P=0.051，OR=1.15，95%CI：1.02～1.31，P=0.092），AA vs AG/GG（P=0.004，OR=1.22，95%CI：1.07～1.09，P=0.050）。按照腫瘤的類型分層，只在鼻咽癌中發現 1 個陽性結果。AG vs GG（P=0.018，OR=1.24，95%CI：1.04～1.49，P=0.038)，見表 2。

2.3 異質性分析

總體而言，病例對照組的純合子基因型AA、雜合子基因 AG、顯性模型 AA/AG、隱性模型 AG/GG 與純合子基因型GG 之間存在異質性，P 值分別為0.000、0.173、0.008、0.000。為了尋找組間異質性來源，我們對數據進行了分層分析，發現異質性主要來源為種群因素而非腫瘤類型的差異。

圖1 Cox-2-1195G＞A基因多態性與腫瘤風險的相關性

圖2 AA/GG比GG模型發表偏倚檢測的Begger’s漏斗圖。每一點分別對應1個獨立的研究。Log [OR], 為OR值的自然對數。水平線，為平均效應大小。

2.4 敏感性分析

敏感性分析發現文獻 Kristinsson[18]和 Vogel[25]是歐洲人群產生異質性的主要來源，移除這2篇文獻后再對數據分析，顯示異質性降低。同理，Uede[14]是亞洲人群異質性的來源。通過敏感性分析，發現沒有其他文獻會影響總OR值，表明數據的結果是可靠的。

2.5 發表偏倚

Begger’s 漏 斗 圖 和 Egger’s 檢 驗 用 來 檢 測 發 表 偏倚。漏斗圖形狀顯示所有的基因型無明顯不對稱性。當用Egger’s 檢驗檢測時，漏斗圖無不對稱性（AA/AG vs GG, P = 0.117），見圖 2。

3 討論

本次 meta 分析納入了 25 個病例對照研究，包括 9428個病例和 12206 個對照，探討了環氧合酶 2 -1195G ＞ A 基因多態性和腫瘤發病風險之間的關系。我們的研究發現所有不同的基因型均能增加腫瘤的發病風險。

表2 Cox-2-1195G＞A基因多態性和腫瘤風險的分層分析

環氧合酶2的過表達可影響腫瘤細胞的腫瘤性基因特征，如誘導抵抗細胞程序性死亡，調節胞外矩陣粘附力，促進血管生成，增加轉移潛能和影響抗癌效果等[34-39]。近來，有研究發現基因多態性 -1195G ＞ A 產生了一個c-MYB 結合位點，從而提高了環氧合酶 2 基因的轉錄活性。c-MYB 是一種在造血系統和胃腸道中有活性的轉錄因子，作用于多種基因調節細胞分裂、分化和生存過程中的 精 細 平 衡[40]， 進 一 步 證明了 -1195G＞A 的 多 態性可能改變個體對腫瘤的易感性。但是，也有研究報道了 -1195G 的 等 位 基 因 可 降 低 腫 瘤 的 發 病 風 險[13]。 為 了解決這一矛盾，我們對所有合乎條件的病例對照研究運用 meta 分析來評估其相關性。

我們的研究發現，-1195G＞A 的基因多態性在亞洲人群中顯示與腫瘤相關，但在歐洲人群和混雜人群中未發現相關性，有遺傳背景的種族差異以及居住環境可能是引起這種現象的原因[41]。比如，對照組中亞洲人 G 等位基因頻率為 0.46，在歐洲人群中，這一數值卻為 0.75，隨后，獨立樣本的t檢驗顯示這兩者之間存在顯著差異。腫瘤是一種多因素的復雜疾病，環氧合酶 2-1195G ＞ A 變異對腫瘤發展的影響可能還與一些暫未發現的基因有關。入選標準的不同和選擇偏倚等因素，也對結果產生影響。上述原因都可以導致結果的不一致性。未見非洲人群 -1195G＞A 的基因多態性研究，所以這種種族差異可能是由于樣本量較小產生的。因此，需要更多的研究特別是在非洲人群中的研究來進一步證實，種族差異在基因多態性與腫瘤的發病風險關系中是否起作用。

根據腫瘤類型進行分層分析，結果顯示除了AG基因型的食管癌外，-1195 基因型并沒有增加腫瘤的發病風險。對于 -1195A 等位基因是否增加食管鱗狀細胞癌的風險，各個研究結果間存在著差異[6,42-43]。Guo 等[42]、Zhang 等[6]、Hu 等[19]的研究顯示環氧合酶 2-1195G ＞ A 與增加中國人群中的食管鱗狀細胞癌風險明顯相關，且環氧合酶2的遺傳性變型可能影響食管癌的易感性。但是，Kristinsson 等[18]研究指出 Cox-2-1195GG 基因型和 AG/GG 基因型增加了食管癌的風險。Moons 等[17]論證了只有環氧合酶 2AG 純合子能增加食管癌的風險，該結論與我們研究的結果一致。不同的研究結果提示可能有多種因素參與基因多態性的調節。事實上，吸煙[44]、幽門螺旋桿菌[19]、喝酒[45]、非甾體類抗炎藥[45-49]及種族差異均與食管癌相關，而且這些因素也可能與環氧合酶2基因型存在交互作用，或者可能是統計的混雜因素。然而，上述的研究中未完全包含這些因素，需要更多的研究進一步探討各基因型與這些因素之間的關系。在結直腸癌的研究中，只有一個報道[15]了 -1195G＞A等位基因與中國人群結直腸癌有關，其余研究均未發現陽性相關。鑒于這一亞洲人群中唯一的陽性結果，需要我們進行大樣本的研究來驗證其結果。在“其他”項的研究中，將一些單個獨立的研究合并后，其OR值顯示 -1195G＞A 基因多態性與腫瘤發病風險相關。對于不同類型腫瘤，-1195G＞A 基因多態性可能作用不同。即使相同部位的腫瘤中，由于遺傳的基因多態性對腫瘤的影響，再加上一些研究的樣本量相對較小，所以一些較小的聯系在這些研究中就不會檢測出來，從而導致研究結果的不一致性。將單個或不同類型的腫瘤合并后，選擇偏倚會對統計結果產生很大的影響。比如，關于淋巴瘤的研究只有兩個，樣本量有限，所以在對其結果下結論時需謹慎。需要更多前瞻性的研究來評估環氧合酶2過表達與疾病間的關系。

本次 meta 分析仍存在一定的局限性 ：① 所有納入的文獻都是英文的，可能漏掉了一些用其他語言發表的合適的研究 ；② 總結果為各個研究未經矯正的 OR 值計算而來，一些潛在的混雜因素需被校正（如年齡、性別、吸煙和環境因素等）；③ 可能存在誤分類而影響分析結果 ；④ 出版偏倚，可能有合適的研究還未在線發表或出版。

本研究的優勢 ：① 在盡可能多的研究中提取數據，大大增加了本研究的效力 ；② 符合納入標準的病例對照研究質量良好 ；③ 在我們的研究中未發現發表偏倚，使得結果更可信。

總之，本研究發現環氧合酶 2-1195G ＞ A 基因多態性與總人群的腫瘤發病風險有關，在亞洲人群中更為顯著。遺傳分布的種族差異起了很大的作用。環氧合酶 2-1195G＞A基因多態性可能觸發環氧合酶2的過表達從而誘導腫瘤的發生。需要進一步運用蛋白水平的研究來闡明基因多態性在腫瘤發生過程中的影響，以及基因-基因、基因-環境間的交互作用等。

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meta Analysis of Cox-2-1195 G＞A Gene Polymorphism and tumor Risk

GU Ling1,2, GAO Tian-yi2, SONG Guo-qi2, LI Rui1,2, XU Ye-qiong2, CHEN Li-ping1,2,
NIE Zhen-lin2, WANG Shu-kui2
1. Department of Life Sciences, Nanjing Normal University; 2. Central Laboratory, Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University,Nanjing Jiangsu 210006, China

ObjectiveTo derive a more precise conclusion of the association between Cox-2 and tumor.MethodsThrough literature retrieval, to collect control studies of 25 cases, including 9482 tumor cases and 12206 controls. By meta analysis for previous research results, we use odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI) to assess the strength of the association between gene and tumors.ResultsThe mutational genotypes moderately increase risk of cancer (AA/AG vs GG, OR=1.15, 95%CI∶ 1.02～1.31). According to population stratification display, a mutation genotype could increase risk in Asian population (AA/AG vs GG, OR=1.28, 95%CI∶ 1.12～1.46), but no significant association between genic mutation and cancer, except oesophageal cancer group and "other" groups when stratified by tumor type.ConclusionThe meta analysis indicates that Cox2-1195G ＞ A may be a potential risk factor for tumor.

R73

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2012.11.002

1674-1633(2012)11-0014-07

2012-10-25

國家自然科學基金（81172141）。

王書奎，教授。

通訊作者郵箱： shukwang@163．com

Key words:Cox2-1195G ＞ A; gene polymorphism; tumor; meta analysis