IL1B啟動子區多態性與癌癥風險的meta分析

陳麗萍，顧玲，聶珍琳，許曄瓊，李瑞，高天翼，宋國齊，王書奎

1.南京師范大學；2.南京醫科大學附屬南京第一醫院 中心實驗室，江蘇南京 210006

IL1B啟動子區多態性與癌癥風險的meta分析

陳麗萍1,2，顧玲1,2，聶珍琳2，許曄瓊2，李瑞1,2，高天翼2，宋國齊2，王書奎2

1.南京師范大學；2.南京醫科大學附屬南京第一醫院 中心實驗室，江蘇南京 210006

IL1B（Interleukin 1 beta）是一種對抗感染的前炎癥因子，在腫瘤的發生發展中起著重要的作用。IL1B基因啟動子區-31C/T多態性位點通過影響IL1B的轉錄參與癌癥的發生。針對已有的研究存在結論不一致的現狀，為了闡明兩者之間的關系，我們對47篇發表的病例對照研究進行meta分析，其中包括11125病例和14415例對照。比值比（Odds Ratio，OR）和95%可信區間（CI）用來評估多態性位點與癌癥風險的關聯程度。在所有的對比中沒有發現此多態性位點與所有癌癥相關聯。通過分層分析發現，攜帶C等位基因的個體比不帶C等位基因的個體患肝癌的風險低（CC vs TT：OR=0.87，95%CI：0.77～0.98，Pheterogeneity=0.103；TC vs TT：OR=0.77，95%CI：0.62～0.95，Pheterogeneity=0.734；TC+CC vs TT：OR=0.74，95%CI：0.61～0.91，Pheterogeneity=0.472 ） 。 同 樣， C/C 基 因 型 個體 相 比 T/T 基 因 型 個 體患 胃 癌 風 險 低（ OR=0.87 ，95%CI：0.77～0.98，Pheterogeneity=0.103）。運用隱性模型，患胃癌的風險顯著下降（OR=0.88，95%CI： 0.80 ～ 0.97 ，Pheterogeneity=0.158 ） ， 在 歐 洲 人 群 （ OR=0.84 ， 95%CI： 0.73 ～ 0.97 ，Pheterogeneity=0.070）和感染-配對研究（OR=0.75，95%CI：0.60～0.94，Pheterogeneity=0.220）中都發現有顯著下降的風險；在乳腺癌中有顯著增加的風險（OR=1.34，95%CI：1.18～1.61，Pheterogeneity=0.116）。雖然一些適度偏倚不能消除，此meta分析顯示IL1B-31C基因型是癌癥發生的保護因素，特別是在感染人群中。

meta分析；癌癥；IL1B

0 前言

炎癥被認為是參與 癌癥發生的重要因素[1-2]。白細胞介素類（ILs）是由單核細胞、巨嗜細胞和上皮細胞產生的前炎癥細胞因子，在對抗感染中起著重要的作用。IL1家 族 包 括 IL1a、IL1β 和 IL-1 受 體 拮 抗 劑（IL-1Ra）[3]，是固有免疫系統中的重要成員。IL1β 不僅是宿主遺傳因子，也是一種重要的前炎癥細胞因子，能夠調節一些參與炎癥反應的分子表達[4]。如 IL1B 啟動子區 TATA 盒中 -31T/ C 替 換 顯 著 影 響 其 與 一 些 轉 錄 因 子 的 結 合[5-7]， 進 而 影響 IL1B 的轉錄 活性[6]。在啟 動子區兩 個重要的 多態性位點 -31T/C（rs1143627）和 -511C/T（rs16944） 是胃癌 發生的風險因素[5]。一些流行病學研究發現這些多態性位點與多種癌癥關聯，包括肺癌[8]、乳腺癌[9]、肝癌[10]，結直腸癌[11]和卵巢癌[12]。但這些結論是有爭議的[13-15]，部分是由于小的樣本量、 種 族 間 基 因 型 分 布的差異[16]、 研 究設計、測定方法等。一些研究證實了在歐洲和亞洲人群中IL1B-31T 等位基因與 -511C 密切關聯[17-22]。鑒于 IL1B 多態性的重要性，我們對 IL1B-31 與癌癥風險進行了 meta分析。

1 材料和方法

1.1 文獻檢索與質量評估

以關鍵詞“interleukin-1”“L-1”“polymorphism”“tumour”和“carcinoma” 檢 索 PubMed、 EMBASE 和 Cochrane 數據庫。檢索時間至 2010 年 12 月 23 日。文獻檢索限制為英文文獻和人類相關的研究。同時手工查閱文獻并對納入文獻的參考文獻進行追溯以保證信息全面，如遇試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者聯系獲取。當出現一個以上相同或重疊的人口數據，或由同一作者研究的重疊數據，僅在最近或最完整的研究用于這項 meta 分析。研究無論樣本大小，按照以下納入標準納入文獻 ：① IL1B-31T/ C多態性與癌癥風險的研究 ；② 對照組基因型頻率分布符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡檢驗 ；③ 可用的基因型頻率。

1.2 數據提取

由兩人按照納入標準獨立進行數據提取并對任何爭議達成共識。對于每項研究，收集以下信息：第一作者姓氏、出版年份、國家、種族、病例組和對照組各基因型人數、對照組的來源、基因分型方法和癌癥類型。種族分為歐洲、亞洲和非洲裔或混合的種族。對于沒有3種基因型數據的研究，僅計算 IL1B-31 顯性遺傳模型的比值比（OR）[23]。

1.3 統計分析

OR 值和 95%可信區間（CI）用來評價 IL1B-31 與癌癥的風險。相比野生型 T/T 等位基因純合子，C 等位基因攜帶者（T/C 和 C/C 基因型）患癌癥的風險分別通過顯性（T/C + C/C vs T/T）和隱性效應模型（C/C vs T/C+T/T）評估。分層分析分別在種族、研究方法和癌癥類型中進行（如果一種癌癥類型包含少于 3個獨立的研究，納入“其他癌癥”組）。

通過Z檢驗來檢測合并OR值的統計學意義，當P＜0.05 時有統計學意義。對納入的文獻首先進行異質性檢驗，異質性的評估通過基于 Q 檢驗的 χ2檢驗[24]，當 P＜0.1被認為是顯著的。如果各項研究間一致性較好則采用固定效應模型（Mantel-Haenszel法），如果存在異質性則采用隨機效應模型（D-L 法）計算合并 OR 值及其 95%CI并做森林圖。敏感性分析，通過每次剔除不同研究對整體合并OR值的影響來判斷結果的可信性。發表偏倚通過漏斗圖和Egger線性回歸模型檢驗。采用χ2檢驗對每項研究中對照組的基因型分布進行 Hardy-Weinberg 遺傳平衡檢驗，基于網絡程序（http∶//ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl）。各分析均采用 Stata10 軟件（Stata Corporation, College Station, TX, USA）、審查管理器 4.2 版（The Cochrane Collaboration, Oxford, UK）。

1.4 主要方法

本文中所納入的文獻主要運用了以下5種測序方法：

（1）聚合酶鏈反應和限制性片段長度多態性（PCRRFLP）：是用 PCR 儀擴增目的 DNA 片段，擴增產物用特異性識別多態性位點的內切酶消化切割成不同大小片段，經過凝膠電泳，在凝膠成像與分析系統上分辨。

（2）Taqman ：每檢測 1 個 SNP 位點需要 1 對 Taqman探針和1條位于待測位點上游的引物。這對探針序列僅區別于多態性位點，兩端分別標記1個熒光發射基團和1個熒光淬滅基團，探針完整時，發射基團發射的熒光信號被淬滅基團吸收 ；PCR 擴增時，Taq 酶的 5’-3’外切酶活性將探針酶切降解，使熒光發射基團和熒光淬滅基團分離，從而熒光監測系統可接收到熒光信號。如果探針與目標序列間存在錯配，就會大大減少熒光的釋放量。

（3）直接測序法：是診斷未知突變基因最直接的方法，由于 PCR 技術的應用，使得 DNA 測序技術從過去的分子克隆后測序進入 PCR 直接測序。PCR 產物在自動測序儀上電泳后測序。常用方法有 ：Sanger雙脫氧末端終止法 ；Maxam-Gilbert化學裂解法 ；DNA 測序的自動化。目前DNA 測序全自動激光測定法是最先進的方法。

（4）單鏈構象多態性（SSCP）：是一種基于單鏈 DNA構象差別的點突變檢測方法。相同長度的單鏈DNA如果順序不同，甚至單個堿基不同，就會形成不同的構象。在電泳時泳動的速度不同。將 PCR 產物經變性后，進行單鏈DNA凝膠電泳時，靶DNA 中若發生單個堿基替換等改變時，就會出現泳動變化，多用于鑒定是否存在突變及診斷未知突變。

1.5 主要儀器設備

儀器 型號 廠商

溫度梯度PCR擴增儀 Mastercycler5331 Eppendorf公司

核酸電泳系統 170-4486 BIO-RAD電流系統組合

凝膠成像分析系統 EC3 300 UVP

熒光定量PCR儀 Prism? 7500 美國應用生物系統公司(ABI)

ABI基因分析儀 3130/3130xl 美國應用生物系統公司(ABI)

2 結果

2.1 文獻基本情況

共有 47 個研究達到預設的入選標準，包括 11125 個病例和 14415 個對照。所有研究是病例對照研究，其中癌癥類型分類包括 26 篇胃癌、4 篇肝癌、4 篇乳腺癌和 13篇歸類為“其他癌癥”的研究。種族分類包括 25篇亞洲后裔、21 篇歐洲后裔、1 篇混合種族[27]。癌癥大多經過病理組織學診斷，其中 12 和 17 篇研究分別運用了 TaqMan方法和 PCR-RFLP 方法。此外，大部分的對照性別和年齡與病例組相匹配，其中有 29篇文獻中對照組是以健康人群為基礎的，18篇是以醫院病人為基礎的。此外，7篇研究是調查多態性與感染狀況之間的相互作用的配對病例 - 對照研究[18,20,22,27-30]。 所 有 研 究 的 對照組基因型分布沒有偏離 Hardy-Weinberg 遺傳學平衡。

2.2 Meta分析

觀察不同種族間 IL1B-31T 等位基因頻率。T 等位基因頻率在亞洲對照組為 50.54%（95%CI：46.78～54.29），顯著低于歐洲對照（58.06% ；95%CI：52.48～63.63，P=0.022），見圖1。

圖1 IL1B-31T/C多態性位點基因頻率在對照組中種族差異的墨盒圖

總體而言，在任何比較中 IL1B-31T/C 和癌癥的風險之間無關聯。對于純合子相比的數據，亞組分析顯示，IL1B-31T/C 多 態 性 位 點 基 因 能 顯 著 降 低 胃 癌（OR=0.87，95%CI ：0.77～0.98，Pheterogeneity=0.103） 和 肝 癌（OR=0.68，95%CI：0.52～0.89，Pheterogeneity=0.172） 的 風 險。 在 雜 合 子比 較模型（TC vs TT)和顯性 模 型 中（TC+CC vs TT）觀 察到同樣地能夠顯著降低肝癌的風險（OR=0.77，95%CI：0.62～0.95，Pheterogeneity=0.734 ；OR=0.74，95%CI ：0.61～0.91，Pheterogeneity=0.472）。 相 反， 隱 性 模 型 的 比 較（CC vs TT+TC）顯 著 降 低 胃 癌 的 風 險（OR=0.88，95%CI：0.80～0.97，Pheterogeneity=0.158）， 同 時 也 降 低 了 在 歐 洲 人 群 中 的 發 病率（OR=0.84，95 %CI ：0.73～0.97，Pheterogeneity=0.070）。 在乳 腺 癌 亞 組 中 風 險 增 加（OR=1.34，95%CI：1.18～1.61，Pheterogeneity=0.116），見表 1。

2.3 基因與環境相互作用

有7篇報告調查研究了感染幽門螺旋桿菌的胃癌與感染C型肝炎或B型肝炎病毒的肝癌的病例和感染匹配的對照組的 -31T/C 基因型分布。T 等位基因攜帶者感染人群相對非感染人群有較高的患癌風險（OR=0.75，95%CI：0.60～0.94，Pheterogeneity=0.220），見表 1、圖 2。

表1 統計分析IL1B-31T/C多態性與癌癥相關性

圖2 IL1B-31T/C 多態性(CC vs TC+TT) 與癌癥風險的森林圖

2.4 異質性試驗

整個研究在整體比較有顯著的異質性。以雜合子比較模型（TC vs TT）從腫瘤種類、種族和對照組來源 3 方面探討異質性的來源。結果顯示癌癥類型（χ2=10.73，自由度(d.f.)=3，P=0.013）并非種族（χ2=2.25，d.f. = 1， P = 0.134）和對照來源 （χ2= 0.75，d.f. =1，P= 0.387）對異質性有顯著影響。

2.5 敏感性分析

敏感性分析表明，4個獨立的研究是異質性的主要來源，兩個胃癌項研究[5,27]、兩個涉及宮頸癌[31]和慢性淋巴細胞白血病研究[32]。當這 4 個研究刪除時異質性下降（CC vs TT ：Pheterogeneity=0.126，TC vs TT ：Pheterogeneity=0.232，TC vs TT ：Pheterogeneity= 0.232， TC+CC vs TT ：Pheterogeneity= 0.199，CC vs TT+ TC ：Pheterogeneity= 0.191）。此外，根據靈敏度分析沒有其他的單一研究發現影響合并OR值。

2.6 發表偏倚

圖3 Begger,s發表偏倚檢測漏斗圖

3 討論

meta 分析中未發現 IL1B-31T/C 多態性增加癌癥發生的風險。對癌癥類型進行分層分析發現，在肝癌中C等位基因攜帶者（即TC和CC）患癌風險降低，T等位基因攜帶者（即TT 和 TC）和歐洲人群患胃癌的風險增加。鑒于 IL-1B 在調控幾種炎癥反應分子中的重要作用，IL1B-31T/C 多態性可能參與癌癥的發生。

IL-1 在乳腺癌、結腸癌、肺癌、頭頸部癌和黑色素瘤中表達升高，高表達 IL-1 的腫瘤患者相對那些沒有高表達的 患者預 后 差[33-34]。IL1B-31T 等位 基 因 相 對于 IL1B-31C高表達 IL1B，致使患上癌癥的風險增加[33-37]。在本研究中，發現 -31T/C 多態性與患肝癌的風險相關，但并非乳腺癌，表明 IL1B-31T/C 多態性在不同類型的癌癥中作用機制不同。在胃癌和肝癌中，隱性模型比較感染-對照研究表明細菌或病毒感染在癌癥發生中起著重要的作用[38-44]。此外，3 篇被納入的肝癌研究均是感染對照匹配的，顯示 IL1B-31T/C 可以增強由細菌或病毒感染引起的癌癥風險。此外，研究還顯示，感染或炎癥患者血漿 IL1B 濃度升高，顯示了IL1B 在癌癥中的重要作用[45]。

另一方面，-31C 等位基因是乳腺癌的風險因素，見表 1。相比肝癌和胃癌，感染不是患乳腺癌的主要因素[46-48]，在乳腺癌細胞中 IL1B 可能與雌激素受體結合導致轉錄激活[49]。Ito等[50]發現 T 等位基因在絕經后婦女乳腺癌的發生中有保護作用，她們對 IL1B 更敏感但雌激素水平低，表明 IL1B 在乳腺癌的發生中發揮重要的作用。但從 meta 分析得出的結果應謹慎解釋。① 雖然對合格的研究進行了總結，樣本總數可能不足以得出一個令人信服的結論。當分層分析腫瘤的類型、種族或感染狀況時，每組的人數更少一些 ；② 由于缺乏原始數據，沒有進一步評估潛在的基因-基因和基因 - 環境相互作用關系 ；③ 發表的研究報告的數量不夠進行完整的分析，特別是對所有類型的癌癥。盡管存在這些缺陷，這個 meta 分析還是具有一定的優勢。如病例組和對照組的數量通過匯集研究，能顯著增加統計力量。此外，沒有檢測到發表偏倚。

總之，此 meta 分析表明 IL1B-31T/C 多態性在感染相關的癌癥中可能有遺傳易感性，如胃癌和肝癌。但進一步的研究需要闡明 1ILB-31T/C 多態性在癌癥病因中發揮的作用。

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meta Analysis of IL1b Promoter Region Polymorphism and Cancer Risk

CHEN Li-ping1,2, GU Ling1,2, NIE Zhen-lin2, XU Ye-qiong2, LI Rui1,2, GAO Tian-yi2, SONG Guo-qi2, WANG Shu-kui2
1. Nanjing Normal University; 2. Central Laboratory, Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University, Jiangsu Nanjing 210006, China

IL1B (Interleukin 1beta) is a pro-inflammatory cytokine against infection, playing an important role in the growth of cancers. The -31T/C polymorphism sites of the IL1B gene promoter region have participated in cancer occurrence through its influence on IL1B transcription. However, informed reasearch has different results. To clarify the association, a meta analysis has been performed for 11125 cases and 14415 controls from 47 published case–control studies. Odds ratio (OR) and 95% confidence interval (CI) could assess connection degree of polymorphic site and cancer risk. The polymorphic site has not connected with all cancers in all comparisons. Through stratified analyses, the individual carrying C allele has lower risk than non-carrier (CC vs TT: OR = 0.87, 95%CI: 0.77～0.98, Pheterogeneity= 0.103; TC vs TT: OR = 0.77, 95%CI: 0.62～0.95, Pheterogeneity= 0.734; TC+CC vs TT: OR = 0.74, 95%CI: 0.61～0.91, Pheterogeneity= 0.472). Similarly, the T/T genotype individual is easier to get gastric cancer compared with the C/C genotype (OR = 0.87, 95%CI: 0.77～0.98, Pheterogeneity= 0.103). Using the recessive model, the risk of gastric cancer observably reduces (OR = 0.88, 95%CI: 0.80～0.97, Pheterogeneity= 0.158). In European population(OR = 0.84, 95%CI: 0.73～0.97, Pheterogeneity= 0.070) and infection-matched studies(OR = 0.75, 95%CI: 0.60～0.94, Pheterogeneity= 0.220), the risk also notablely decreases; however, an increasing risk is found from breast cancer (OR=1.34, 95%CI: 1.18～1.61, Pheterogeneity=0.116). Although some modest biases could not be eliminated, this meta-analysis shows that the IL1B-31C allele is a protective factor for cancer, particularly the infections.

meta analysis; cancer; interleukin 1beta

R730.2

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2012.11.005

1674-1633(2012)11-0031-06

2012-10-25

國家自然科學基金（81172141）。

王書奎，教授。

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