酸棗仁湯加減聯(lián)合聲治療對耳鳴患者認(rèn)知功能改變的干預(yù)研究*

王 藝，李 明，張劍寧

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437)

主觀性耳鳴是指在周圍環(huán)境中無相應(yīng)聲刺激和電 (磁)刺激源情況下，患者自覺耳內(nèi)或顱內(nèi)有聲音的一種主觀感覺;常伴或不伴有不良心理反應(yīng)，如心煩、惱怒、注意力無法集中以及睡眠障礙、抑郁、焦慮等［1］。我們通過對大量耳鳴患者的觀察，發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重耳鳴伴隨癥狀的耳鳴患者，在其日常生活中出現(xiàn)了不同程度的認(rèn)知功能的下降，具體可表現(xiàn)為記憶力的減退、注意力集中困難、應(yīng)變能力及學(xué)習(xí)能力下降等，而這一狀態(tài)經(jīng)治療后大都能恢復(fù)。由此推測耳鳴可能會對認(rèn)知功能造成一定的影響，并試圖通過認(rèn)知功能的變化情況來間接了解耳鳴的嚴(yán)重程度。本研究探討耳鳴與認(rèn)知功能改變的相關(guān)性以及觀察中藥對耳鳴患者的認(rèn)知功能改變的干預(yù)情況。

1 臨床資料

1.1 研究對象、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):耳鳴類型為主觀性耳鳴。外耳及中耳常規(guī)檢查無病理改變，無聽力障礙。年齡在50～70歲之間。性別不限，愿意接受詳細(xì)問診、問卷回答及耳鳴專項檢測并且具備有書寫及文字閱讀能力。

中醫(yī)辨證:符合肝腎陰虛證型標(biāo)準(zhǔn)。參考王士貞主編的全國高等醫(yī)藥院校6版教材《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》及國家中醫(yī)藥管理局1994年發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于耳鳴耳聾的辨證分型。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn):客觀性及非耳源性耳鳴患者，有外耳及中耳病變，不愿意提供病史材料或材料不完善者，不能合作或中途退出者。

(3)研究對象:2011年4月—2012年3月間在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院耳鳴專科就診的以耳鳴為第一主訴，并用中藥作為干預(yù)方式的部分病例，共386例，其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)并能配合完成研究的58例;平均年齡54.83±11.79歲;男性 25例 (占 43.1%)，女性 33例 (占56.9%);病程時間從0.5～360月不等，平均28.9±49.87月。正常人對照組43例，平均年齡57.2±6.13歲，其中男性18例 (占33.3%)，女性25例 (占66.7%)。

1.2 酸棗仁湯主方方藥組成及服用方法

本方適用患者類型:肝腎陰虛型。主證:耳內(nèi)常聞蟬鳴之聲，晝夜不息，以入夜睡眠時較甚，伴虛煩不安，頭目眩暈，腰膝酸軟，夜尿頻多，夜間盜汗，失眠，咽干口燥等癥候，舌紅，脈弦細(xì)或細(xì)數(shù)。主要方藥組成:酸棗仁30g，赤芍10g，茯苓10g，當(dāng)歸10g，黃芪30g，大棗5枚，川芎10g，杜仲10g，枸杞10g，甘草10g，藥味、劑量隨證加減。服用方法:水煎服，每日1劑，分兩次服。

1.3 聲治療方法

(1)聲治療聲源選擇:從耳鳴綜合診斷治療儀中選擇4種不同的自然界聲音。

(2)聲治療設(shè)備:選擇便攜式播放機(jī) (如MP3、CD、手機(jī)等)，必須戴耳塞治療。

(3)聲治療時音量大小:以能同時聽到所選擇的自然聲和耳鳴聲一樣大或比耳鳴聲略小些為宜，以病人舒適為度。

(4)治療時間:每天上、中、下午堅持聽聲音30～60min(總療程:3～6個月)。

(5)注意事項:聽聲音同時保持全身放松，注意避免吵鬧環(huán)境，堅持樂觀態(tài)度，適當(dāng)參加社會及娛樂活動。

2 儀器和設(shè)備

臨床聽力計AC40(Clinical Audiometer丹麥)，聲阻抗聽力計 AZ26(Impendance Audiometer丹麥)，聽覺誘發(fā)電位儀 (Smart EP美國)，測試儀器及環(huán)境:聲電屏蔽室［本底噪聲小于25dB(A)］，耳鳴綜合診斷治療儀 (TinniTestTM中國)。

3 方法

3.1 分組

收集證屬肝腎陰虛證型患者58例分為以下3組:治療組1為接受中藥聯(lián)合聲治療3個月的耳鳴患者 (30例);治療組2為單純接受聲治療3個月的耳鳴患者 (28例);對照組為正常人 (43例)，即年齡在50～70歲之間，無耳科及其他系統(tǒng)疾病的健康人。

3.2 耳鳴嚴(yán)重程度分級及療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照耳鳴問診及嚴(yán)重程度評估及療效評估表［2］。根據(jù)患者自覺耳鳴響度、持續(xù)時間及對其影響程度進(jìn)行評分，根據(jù)評分將其嚴(yán)重程度分為5級［3］:1級:≤6分;2級:7～10分;3級:11～14分;4級:15～18分;5級:19～21分。痊愈:耳鳴消失，且伴隨癥狀消失，隨訪一個月無復(fù)發(fā);顯效:耳鳴程度降低2個級別以上 (含2個級別);有效:耳鳴程度降低1個級別;無效:耳鳴程度無改變。

3.3 認(rèn)知能力篩查測驗評估

(1)聽覺誘發(fā)電位P300測試 P300是事件相關(guān)電位 (ERP)中的一個重要成分，是對與感覺刺激有關(guān)的注意、認(rèn)知、解題和隨意運(yùn)動所致的反映認(rèn)知過程的客觀生物學(xué)指標(biāo)［4］。設(shè)備使用聽覺誘發(fā)電位儀Smart EP。電極安放法按照國際10/20法安放電極，采用經(jīng)典oddball序列刺激模式，由于聽覺誘發(fā)電位P300中的P3波潛伏期能較靈敏反映認(rèn)知功能改變的情況，因此選擇作為測量指標(biāo)［5］。

(2)認(rèn)知能力篩查測驗 (Cognitive Abilities Screening Instrument，CASI)由美國李眉 (E.L Teng)教授等編制的一套篩查認(rèn)知功能的神經(jīng)心理測試量表［6］，該表對認(rèn)知功能的評估較MMSE(簡易精神狀態(tài)量表)敏感。版本為CASI－1.1，共25個題目，總分100分。能在15～20min內(nèi)對長期記憶、短期記憶、注意能力、數(shù)字計算、定向能力、抽象思維及判斷、語言能力、構(gòu)圖能力、思維流暢度作出定量評價［7］。

4 統(tǒng)計分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。檢驗水平為α=0.05。統(tǒng)計描述中計量資料采用表示。計數(shù)資料采用率表示。治療一般情況比較的計數(shù)數(shù)據(jù)的比較采用χ2檢驗，有效率的比較采用非參數(shù)檢驗中的采用等級資料兩樣本比較的秩和檢驗，組間差異性采用方差分析。

5 結(jié)果

收集證屬肝腎陰虛證型患者58例，其中中藥聯(lián)合聲治療組患者30例，經(jīng)3個月的療程后，痊愈3例，顯效14例，有效10例，無效3例，總有效率90%;單純聲治療組28例，經(jīng)3個月的療程后，痊愈0例，顯效9例，有效11例，無效8例，總有效率71.4%，見表1。

對所有耳鳴患者治療前與正常對照組進(jìn)行認(rèn)知功能對比:用CASI量表和聽覺誘發(fā)電位P3波潛伏期分別進(jìn)行評估，正常人CASI量表評分:87.15±8.24;正常人 P3波潛伏期 (293.10±35.35)ms，耳鳴患者得分詳見表2。耳鳴患者組與正常人群組之間，P＜0.05，有顯著差異性。

兩組患者治療前進(jìn)行耳鳴嚴(yán)重程度的差異性對比，P=0.209＞0.05。兩個治療組的耳鳴嚴(yán)重程度無差異性，可以進(jìn)行進(jìn)一步比較。

表1 兩組耳鳴患者療效對比

對兩組耳鳴患者療效對比分析，采用等級資料兩樣本比較的秩和檢驗:Mann－Whitney Test，Wilcoxon W檢驗，Z=－2.318，P=0.02＜0.05，中藥聯(lián)合聲治療組有效率高于單純的聲治療組。

表2 治療前后耳鳴及認(rèn)知功能改變情況

對兩組患者治療前后的認(rèn)知功能P3波潛伏期、CASI評分改變情況 (表2)進(jìn)行比較，用配對T檢驗，P＜0.001，按α=0.05水平，隨著治療后耳鳴患者的癥狀緩解，治療后P3波潛伏期較治療前縮短，治療后CASI評分較治療前提高，耳鳴患者的認(rèn)知功能較治療前有明顯改善 (見圖1)。

圖1 治療前后認(rèn)知功能改變

6 討論

認(rèn)知功能是人類關(guān)注信息處理的過程及涉及到腦機(jī)能結(jié)構(gòu)，包括注意、記憶、學(xué)習(xí)、抽象思維和判斷，以及執(zhí)行等心理功能［8］。簡單的說，認(rèn)知功能就是機(jī)體對外界信息加工并作反應(yīng)的能力，是大腦正常工作的前提。這一前提實(shí)現(xiàn)的條件就是大腦在進(jìn)行高強(qiáng)度運(yùn)作之后得到充分的恢復(fù)和休息。耳鳴患者對耳鳴主觀感受被錯誤的認(rèn)知，可引起抑郁和焦慮，以及相關(guān)的情緒問題。這些現(xiàn)象提示耳鳴信號激活了大腦的邊緣系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)，此時，耳鳴就成為了一種應(yīng)激源，患者處于一種持續(xù)性應(yīng)激的狀態(tài)，大腦在這種長期高強(qiáng)度應(yīng)激運(yùn)作狀態(tài)中得不到充分的恢復(fù)和休息，直接導(dǎo)致認(rèn)知功能的改變，具體表現(xiàn)為記憶力的減退、注意力集中困難、應(yīng)變能力及學(xué)習(xí)能力下降等，而這一狀態(tài)經(jīng)治療后大都能恢復(fù)如前。

本研究所使用的“酸棗仁湯”，從中醫(yī)和現(xiàn)代藥理角度來分析:酸棗仁性味甘平，入心肝經(jīng)，養(yǎng)血補(bǔ)肝，寧心安神，有鎮(zhèn)靜、催眠等作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有著良好的雙向調(diào)節(jié)作用。酸棗仁乙醇提取物具有抗焦慮、催眠作用，其中斯皮諾素和酸棗仁皂苷A是鎮(zhèn)靜催眠作用的主要成分［9］。斯皮諾素對突觸后5－HT1A受體起拮抗作用，因而酸棗仁在鎮(zhèn)靜催眠的同時對神經(jīng)細(xì)胞也有保護(hù)作用［10］。其活性成分與其他的化學(xué)合成類的鎮(zhèn)靜催眠藥相比，除了具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)器官的優(yōu)勢外，其作用溫和是一大特點(diǎn)并且還能能抑制腦組織谷氨酸免疫組化陽性細(xì)胞的表達(dá)、減少神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，能在腦內(nèi)缺血缺氧損傷時起到保護(hù)作用［11］。對中樞過度亢進(jìn)和表達(dá)異?；钚缘牡纳窠?jīng)細(xì)胞及遞質(zhì)有協(xié)同抑制作用，能使長期處于緊張或紊亂狀態(tài)下的皮質(zhì)細(xì)胞獲得充分休息和調(diào)節(jié)，從而使興奮和抑制過程恢復(fù)平衡［12］。因此，本方不僅僅可以通過鎮(zhèn)靜安神作用緩解耳鳴伴隨的失眠、焦慮、心煩等不適癥狀，還使長期處于緊張或紊亂狀態(tài)下的皮質(zhì)細(xì)胞獲得充分休息和調(diào)節(jié)，從而使興奮和抑制過程恢復(fù)平衡，從而改變大腦的認(rèn)知功能損傷持續(xù)狀態(tài)，促進(jìn)耳鳴患者的認(rèn)知功能改善。我們對兩組患者治療前后的P3波潛伏期改變情況進(jìn)行了比較，隨著患者耳鳴伴隨癥狀的緩解，治療后P3波潛伏期較治療前縮短，證實(shí)了耳鳴患者的認(rèn)知功能在治療后有著明顯的改善。在治療過程中，我們在聲治療這一種得到公認(rèn)的、成熟的耳鳴治療方法的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用中藥，這對耳鳴的伴隨不適癥狀的治療尤為重要:伴隨癥狀的減輕有利于增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝耳鳴的信心，也有利于對聲治療的堅持，可以幫助患者盡快縮短適應(yīng)耳鳴的時間。

本課題想從耳鳴患者認(rèn)知功能改變這一角度尋找一種全新的客觀的耳鳴評估方式，探討耳鳴與認(rèn)知功能改變的相關(guān)性以及研究中藥對耳鳴患者認(rèn)知功能改變的干預(yù)作用，并嘗試?yán)寐犛X誘發(fā)電位P300來作為一種臨床上方便實(shí)用的客觀的耳鳴評估方法。然而由于這種用評估認(rèn)知功能來反映耳鳴嚴(yán)重程度的方式還只是一種新的研究思路，其有效性以及特異性還有待擴(kuò)大樣本量，以得到更多的數(shù)據(jù)支持才能應(yīng)用于臨床，并且還需要從認(rèn)知的角度來進(jìn)一步深入研究耳鳴發(fā)病的生理、病理特點(diǎn)。

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