小牛血去蛋白注射液治療急性缺血性腦卒中效果的Meta分析

吳 偉 常 亞 李 程 周寶森△

腦梗死是導致全球人口死亡的三大疾病之一。急性腦梗死的發病率和致死率都很高，嚴重危害了人類的健康。急性缺血性腦卒中占整個卒中發病率的70% ～80%，是卒中的主要類型〔1〕。目前小牛血去蛋白提取物已在世界各國比較廣泛地應用于腦血管病、智能減退、周圍神經及血管病變的治療中〔2，3〕。近年來有多篇文章探討在急性腦卒中患者的治療中加用小牛血清去蛋白注射液與傳統方法療效相比較。本文旨在利用meta分析的方法分析加用小牛血清去蛋白注射液治療缺血性腦卒中療效是否顯著增加。

資料和方法

1.研究對象:為1989～2012年國內外公開發表的、研究小牛血去蛋白注射液治療急性腦梗死臨床療效的隨機對照臨床試驗。

2.文獻檢索策略:外文檢索Pubmed、Science Direct數據庫;主要關鍵詞或主題詞:brain ischemia，deproteinized hemoderivative of calf blood stroke apoplexy，actovegin，solcoserylo中文檢索，中國醫院數字圖書館(CNKI)的期刊全文數據庫、博碩士學位論文全文數據庫、會議論文全文數據庫，中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普中文期刊數據有(VIP)，中國臨床試驗注冊中心網站;主要關鍵詞或主題詞:腦梗死、腦梗塞，缺血性腦卒中，中風、腦血管瘋小牛血去蛋白，小牛血清去蛋白，愛維治，素高捷療，奧備金檢索年限1975年1月至2012年8月。

3.納入標準:①試驗采用隨機對照設計方案，無論是否采用分配隱藏或盲法。②腦梗死的定義符合全國第二屆腦血管病學術會議制定的診斷標準、全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準或WHO卒中診斷標準，并經頭顱CT或者MRI確診，急性期定義為腦梗死起病后2周內。③組間均衡性較好，具有可比性。④試驗組的用藥除了比對照組多小牛血去蛋白注射液，其余用藥兩組都一樣，且用藥療程≥14d。⑤獲得的療效評價標準公認、權威，且至少包括神經功能缺損評分變化、總有效率;可包括1995年全國第四屆腦血管病學術會議制定的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》、美國國立衛生院卒中量表(NIHSS)、歐洲卒中量表(ESS)等，同時可使用日常生活能力量表巴氏指數(BI)對病殘程度、生活能力進行評估。

4.排除標準:①單純描述性研究，無對照的臨床試驗或觀察病例為非單純腦梗死的文獻，即包括短暫腦缺血發作、腦出血、腦供血不足或無法具體區分是否為單純腦梗死。②隨機方法明顯錯誤者。③非治療性臨床研究、動物實驗和細胞組織研究。④個案報道和病例數＜10例者、綜述性文獻、經驗總結、理論探討等。

5.文獻篩選和資料提取:由2位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，按照納入標準排除不符合的試驗，交叉核對納入試驗的結果，對有分歧的試驗通過討論決定是否納入。缺乏的資料通過郵件與作者進行聯系予以補充。提取的資料主要包括:①一般資料:文題、作者姓名、發表日期;②研究特征:研究對象的一般情況、各組病人的基線可比性、干預措施;③結局測量指標:總有效率、不良反應發生率。

6.療效評價:對于總有效率，將基本痊愈、顯著進步、進步合并為有效;無變化、惡化和死亡合并為無效。對于愈顯率，將基本痊愈、顯著進步合并為愈顯;進步、無變化、惡化和死亡合并為未愈顯。

7.統計學方法:使用stata10.0軟件進行meta分析。采用相對危險度(RR)或優勢比(OR)為療效分析統計量，各效應量均以95%可信區間(CI)表示。各納入研究結果間的一致性檢驗采用卡方檢驗。當各研究間一致性檢驗無統計學差異(P＞0.05)，采用固定效應模型進行分析;如各研究間一致性檢驗有統計學差異(P≤0.05)，則采用隨機效應模型進行分析。采用Begg's檢驗分析潛在的發表偏倚。

結 果

1.入選文獻及質量評價:共檢索到26篇已發表的臨床研究文獻，其中符合納入標準的隨機對照試驗文獻9篇〔1，4-11〕。所有試驗均采用納入標準中提到的用藥、診斷和療效評定標準，療程為不少于14d，均用量表評定反映癥狀變化。9項研究共納入患者1161例，其中治療組共604例，對照組共557例，納入的文獻情況見表1。試驗組的用藥除了比對照組多小牛血去蛋白注射液，其余用藥兩組都一樣，療程在14天至28天。所有文獻在性別、年齡和病情輕重等方面差異均無統計學意義。

表1 納入研究的基本情況

2.臨床療效比較的meta分析結果

(1)總有效率比較的meta分析結果:

納入的9項研究均報告了臨床療效比較的計數結果，以總有效率為療效指標，對此作meta分析，全部研究的一致性檢驗P值=0.131，表明研究是同質的，因此合并分析采用固定效應模型，9項研究的合并效應量OR為4.62(95%CI為3.22～6.63)，顯著性檢驗Z=8.31，P＜0.01，森林圖結果見圖1。故可認為小牛血去蛋白注射液治療急性腦梗死的臨床有效率優于對照組。

圖1 治療組和對照組臨床有效率比較的meta分析結果

(2)愈顯率比較的meta分析結果:

以愈顯率為療效指標，進行meta分析，全部研究的一致性檢驗P值=0.946，表明研究是同質的，因此合并分析采用固定效應模型，9項研究的合并效應量OR為3.51(95%CI為2.73～4.50)，顯著性檢驗Z=9.83，P＜0.01，森林圖結果見圖2。故可認為小牛血去蛋白注射液治療急性腦梗死的臨床愈顯率優于對照組。

圖2 治療組和對照組臨床愈顯率比較的meta分析結果

3.不良反應發生率的比較:

5個研究描述了是否發生不良反應，5個研究在治療過程中均未發現不良反應。

4.文獻發表偏倚的檢測:

選取其中提供小牛血去蛋白注射液治療急性腦梗死療效數據的文獻進行Begg's檢驗。結果Begg's檢驗(P=0.427)，提示存在發表偏倚的可能性較小。Begg's檢驗的漏斗圖見圖3。

圖3 檢測文獻發表偏倚的漏斗圖

討 論

腦卒中是常見多發疾病，其治療應以改善腦組織缺血、促進受損神經細胞的恢復、控制梗死面積以及減少致殘率為主。很多學者根據該疾病的特點均認為抗血小板治療可以限制疾病的發展，改善患者的生存情況。在常規的治療中應用小牛血清去蛋白注射液，是針對病理和臨床病況所實施的。小牛去蛋白血清注射液由多種游離氨基酸、小分子肽和寡糖等成分制成。改善腦部血液循環障礙和營養障礙性疾病所引起的神經功能缺損〔12〕。

此前多篇文章研究了治療中加入小牛血清去蛋白提取液組與傳統療法的對照組之間療效是否存在差異。以愈顯率為指標進行研究，本文meta分析納入的9篇文章均顯示添加組臨床愈顯率優于對照組。同時，meta分析得到合并效應量OR為3.51(95%CI為2.73～4.50)，可認為治療中加入小牛血清去蛋白提取液臨床愈顯率要優于對照組。同樣的，以總有效率為指標，羅振宇等〔9〕，梁紅平等〔7〕，王興全等〔1〕，黃崔艷等〔4〕四篇文章的研究指出小牛血去蛋白注射液治療急性腦梗死的臨床有效率優于對照組，結果均有統計學意義。其中王興全等的研究效應量OR為10.23(95%CI為5.08～20.58)，顯示出小牛血去蛋白注射液治療急性缺血性腦卒中的效果顯著的高于對照組。meta分析也得到合并效應量OR為4.62(95%CI為3.22～6.63)。各項研究說明聯合使用小牛血清去蛋白注射液治療急性缺血性腦卒中與傳統藥物協同作用，能夠更好地改善急性腦卒中的神經功能缺損癥狀，降低致殘致死率，提高愈顯率，療效比較確切，各項研究均無明顯不良反應，在今后的臨床治療中可以推廣使用。

1.王興全.小牛血清去蛋白提取物對腦梗死再灌注后mmp_9表達和細胞凋亡的影響.中國煤炭工業醫學雜志，2010.13(2):220-221.

2.Obermaier-Kusser B，et al.Further evidence for a two-step model of glucose-transport regulation:Inositol phosphate-oligosaccharides regulate glucose-carrier activity.Biochem J，1989.261(3):699-705.

3.Tarnawski A，et al.Quality of gastric ulcer healing:a new，emerging concept.J Clin Gastroenterol，1991.13 Suppl 1:S42-7.

4.黃崔艷.小牛血清去蛋白注射液治療急性腦梗死的療效分析.臨床研究，2012.2(1):61-62.

5.蘭偉，陳康寧，史樹貴，等.小牛血清去蛋白注射液治療急性腦梗死療效分析.現代醫藥衛生，2011.27(10):1518.

6.樂春，徐海松.小牛血去蛋白提取物治療缺血性腦梗死療效分析.藥物治療學，2009.14(8):937-939.

7.梁紅平，馬麗，任桂瑩，等.愛維治治療腦梗塞臨床觀察.臨床醫學，1999.19(11):49-50.

8.林強，陳為治.愛維治合并燈盞花注射液治療急性腦梗死60例臨床觀察.中國藥物與臨床，2002.2(6):406-407.

9.羅振宇，程雪，楊麗，等.小牛血清去蛋白注射液對腦梗死患者神經功能康復影響的研究.現代中西醫結合雜志，2008.17(23):3579-3581.

10.王輝.小牛血清去蛋白注射液聯合奧扎格雷鈉治療急性腦梗死療效觀察.臨床醫學，2012.32(1):59-60.

11.謝屏東，楊紅莉.奧德金聯合奧扎格雷治療急性腦梗死的臨床療效及安全性.臨床薈萃，2008.23(19):1417-1418.

12.劉博，閔連秋.小牛血清去蛋白注射液對局灶性腦缺血大鼠腦血管儲備能力的影響.山東醫藥，2010.50(14):141-144.