2-甲基-5-取代苯硫基-1,3,4-噻二唑的合成研究

楊 梅，李 焰，任 君，馮錦鋒

(1.湖北大學化學化工學院，湖北 武漢 430062；2.武漢工程大學化工與制藥學院 綠色化工過程省部共建教育部重點實驗室,湖北 武漢430074)

自20世紀80年代以來，1,3,4-噻二唑類化合物以其優越的物理性質和良好的化學活性而受到科學家們的關注，在很多領域都有相當重要的應用。該類化合物通常具有抑菌、抗菌活性[1]，在農業上，可以作為除草劑、除莠劑、植物生長調節劑等[2]；在醫藥上，常作為醫藥中間體來合成抗菌、抗焦慮、抗癌、舒張血管的藥物[3～5]；在工業上，常作為潤滑油脂抗磨擠壓劑[6,7]，也用作鉬、石墨等礦石的浮選劑[8]。

含1,3,4-噻二唑結構的分子大多涉及到C-S鍵的構建，因此，C-S鍵的構建是其分子合成的關鍵。C-S鍵的傳統構建方法是用鈀或鎳作催化劑催化反應合成，但此類反應不僅需要結構復雜、價格昂貴的配體，而且反應條件苛刻(需無氧環境)。

作者在此以對空氣不太敏感的碘化亞銅為催化劑、2-吡啶甲酸為配體，在較溫和的條件下實現了芳基C-S鍵的構建，合成了2-甲基-5-取代苯硫基-1,3,4-噻二唑。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為市售分析純。

PE-SpectrumOne型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片)；VARIANUnity-Inova600型核磁共振儀(600MHz，CDCl3為溶劑，TMS為內標)；API-2000型液相色譜-質譜聯用儀；X-6型顯微熔點儀(溫度計未經校正)，北京泰克儀器有限公司。

1.2 合成路線

1.3 方法

在25 mL圓底燒瓶中加入3 mmol碳酸鉀、 1 mmol 取代碘苯、1 mmol 2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、0.4 mmol 2-吡啶甲酸、0.2 mmol碘化亞銅、2 mL二甲基亞砜，于70～80 ℃反應24～36 h，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析[乙酸乙酯∶石油醚=1∶(2～10)]，得到目標化合物2-甲基-5-取代苯硫基-1,3,4-噻二唑。

2 結果與討論

2.1 目標化合物的表征

2-甲基-5-(苯硫基)-1,3,4-噻二唑：白色固體；產率68%；m.p.93.6～94.6 ℃。IR(KBr)，ν，cm-1：3662，2926，1474，1438，768，754，705，680，500；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS),δ：7.607(d，J=6.6 Hz，2H，2,6-ArH)，7.400(t，J=7.8 Hz，3H，3,4,5-ArH)，2.642(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3)，δ：15.92(Het-C)，168.01(S-C-S)，166.44(Me-C-S)，134.07 (ArC-S)，131.44，130.15，130.10；MS，m/z：209.0(M+)。

2-甲基-5-(4-甲基苯硫基)-1,3,4-噻二唑：白色固體；產率72%；m.p.113.5～113.7 ℃。IR(KBr)，ν，cm-1：3655，2965，2924，1592，1492，1419，1388，1194，1082，815，509；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS)，δ：7.533(d，J=7.8 Hz，2H，2,6-ArH)，7.233(d，J=7.8 Hz，2H，3,5-ArH)，2.392(s，3H，Ar-CH3)，2.648(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3)，δ：15.65(Het-C)，21.30(Ar-C)，166.97(S-C-S)，165.75(Me-C-S)，140.64(ArC-Me)，134.25(ArC-S)，130.69，127.43；MS，m/z：223.0(M+)。

2-甲基-5-(4-硝基苯硫基)-1,3,4-噻二唑：黃色固體；產率92%；m.p.88.4～89.7 ℃。IR(KBr)，ν,cm-1：3662，2926，2553，1742，1601，1530，1475，1390，1348，1198，1074，851，741，682，523，484；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS)，δ：7.657(d，J=9.0 Hz，2H，2,6-ArH)，8.215(d，J=9.0 Hz，2H，3,5-ArH)，2.806(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3)，δ：15.89(Het-C)，168.67(S-C-S)，161.25(Me-C-S)，147.39(ArC-NO2)，140.60 (ArC-S)，130.97，124.42；MS，m/z：254.0(M+)。

2-甲基-5-(4-甲氧基苯硫基)-1,3,4-噻二唑：白色固體；產率83%；m.p.106.2～106.4 ℃。IR(KBr)，ν,cm-1：3662，2962，2929，2836，1589，1495，1388，1291，1250，1175，1077，1026，829，522；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS)，δ：7.594(d，J=8.4 Hz，2H，2,6-ArH)，6.952(d，J=9.0 Hz，2H，3,5-ArH)，3.850(s，3H，-OCH3)，2.641(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3) ,δ：55.42(ArO-C)，15.66(Het-C)，170.43(S-C-S)，165.42(ArC-OMe)，161.32(Me-C-S)，136.48(ArC-S)，121.28，115.47；MS，m/z：239.0(M+)。

2-甲基-5-(4-氰基苯硫基)-1,3,4-噻二唑：黃色固體；產率74%；m.p.178.3～178.8 ℃。IR(KBr)，ν,cm-1：3662，3078，3029，2230，1591，1488，1417，1393，1271，1194，1080，846，555；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS)，δ：7.653(d，J=8.4 Hz，2H，2,6-ArH)，7.620(d，J=8.4 Hz，2H，3,5-ArH)，2.782(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3),δ：15.92(Het-C)，168.38(S-C-S)，161.92(Me-C-S)，138.33(ArC-S)，132.97(ArC-CN)，112.33(-CN)，131.45，117.93；MS，m/z：234.0(M+)。

2-甲基-5-(4-氯苯硫基)-1,3,4-噻二唑：白色固體；產率73%；m.p.101.3～102.4 ℃。IR(KBr)，ν,cm-1：3662，2923，1571，1477，1388，1193，1094，1082，1012，831，746，504；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS),δ：7.570(d，J=9.0 Hz，2H，2,6-ArH)，7.394(d，J=8.4 Hz，2H，3,5-ArH)，2.697(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3),δ：15.77(Het-C)，166.58(S-C-S)，157.90(Me-C-S)，136.34(ArC-S)，134.98(ArC-Cl)，130.07，129.40；MS，m/z：243.0(M+)。

2-甲基-5-(4-三氟甲基苯硫基)-1,3,4-噻二唑：黃色固體；產率57%；m.p.79.9～80.6 ℃。IR(KBr)，ν,cm-1：3661，2966，1592，1583，1491，1390，1287，1211，1151，1081，924，840，807，517；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS)，δ：7.678(d，J=9.0 Hz，2H，2,6-ArH)，7.265(d，J=8.4 Hz，2H，3,5-ArH)，2.712(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3)，δ：15.76(Het-C)，166.74(S-C-S)，166.14(Me-C-S)，150.12，135.27，129.38，121.99，121.07；MS，m/z：277.0(M+)。

2-甲基-5-(2-三氟甲基苯硫基)-1,3,4-噻二唑：白色固體；產率62%；m.p.85.9～86.5 ℃。IR(KBr)，ν，cm-1：3662，3035，1440，1390，1318，1176，1128，1112，1032，773，644，515；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS)，δ：7.786(t，J=9.0 Hz，2H，5,6-ArH)，7.577(t，J=7.8 Hz，1H，3-ArH)，7.542(t，J=7.2 Hz，1H，4-ArH)，2.711(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3),δ：15.76(Het-C)，167.35(S-C-S)，164.99(Me-C-S)，137.17，132.90，132.23，132.02，129.89，127.29，122.19；MS，m/z：277.0(M+)。

2-甲基-5-(3-三氟甲基苯硫基)-1,3,4-噻二唑：黃色固體；產率62%；m.p.72.2～72.6 ℃。IR(KBr)，ν,cm-1：3663，3061，2976，1480，1425，1392，1321，1300，1176，1191，1159，1072，1047，902，806，696，649；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS)，δ：7.875(s，1H，2-ArH)，7.807(d，J=7.8 Hz，4-ArH)，7.676(d，J=7.8 Hz，6-ArH),7.551(t，J=7.8 Hz，5-ArH),2.712(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3),δ：15.80(Het-C)，167.16(S-C-S)，164.81(Me-C-S)，136.37，132.47，130.22，129.71，126.31，124.15，122.34；MS，m/z：277.0(M+)。

2.2 反應條件的優化

以取代碘苯(R=H)和2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑為原料，研究了溶劑、催化劑、配體、堿等條件對反應收率的影響，結果見表1。

表1 不同反應條件對收率的影響

由表1可以看出，溶劑對反應收率的影響較大，在相同條件下，當使用非極性醚類溶劑(如1,4-Dioxane、THF)時，反應收率很低(<5%)；而使用極性較大的質子性溶劑時，收率很高(>60%)。這可能是由于，CuI在醚類溶劑中的溶解度很小，很難與2-吡啶甲酸形成配合物，導致催化效率偏低；而CuI在DMF、DMSO和NMP中有一定的溶解度，較易與2-吡啶甲酸形成螯合物，因而催化效果較好。

配體的選擇對反應收率也有較大的影響。當使用4-羥基-L-脯氨酸作配體(2#)、DMSO作溶劑時，收率只有13%；當配體為2-吡啶甲酸時(3#)，收率達到68%，說明2-吡啶甲酸可以作為一種有效的配體促進反應的進行。這可能是由于，銅離子與4-羥基-L-脯氨酸的螯合配位體沒有銅離子與2-吡啶甲酸的螯合配位體穩定，而硫的親核性強于其它親核原子(如N、O等)，所以含硫化合物具有很強的配位能力，易造成金屬催化劑中毒，一定程度上抑制了反應的進行。

無機堿對反應收率也有較大的影響。當選用碳酸銫時(9#)，收率相比磷酸鉀和碳酸鉀要低。這是由于，碳酸銫的溶解度較小，導致反應體系的堿性不夠，不能很好地吸收反應釋放出的碘化氫。當使用強堿如氫氧化鉀、乙醇鈉時，無法得到目標產物。這是由于2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑在強堿條件下雜環開環。

3 結論

以取代碘苯和2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑為原料、碘化亞銅為催化劑、2-吡啶甲酸為配體、二甲基亞砜為溶劑，合成了一系列2-甲基-5-取代苯硫基-1,3,4-噻二唑類化合物。該方法反應條件溫和、操作簡便、經濟、易行且不需要無氧的環境。

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