原發性高血壓患者血壓變異性與血清TNF-α、IL-6、hs-CRP關系的研究

王家賜 劉八一 李建功

廣東省中山市中醫院綜合科，廣東 中山 528400

臨床原發性高血壓后繼發靶器官損傷的機制，一直以來都是國內外學者研究的熱點之一。Chae等[1]研究發現，升高的血壓和血壓變異性（blood pressure variability，BPV）可能促進白介素在內皮細胞中的表達并刺激炎癥反應發生，體內炎癥標志物表達升高。大量研究表明，BPV與高血壓靶器官損傷以及心血管事件密切相關，導致心肌肥厚或頸動脈粥樣硬化等[2-3]。此外，具有更寬范圍BPV的高血壓患者比那些血壓變異程度較小者的心血管事件發生率更為頻繁[4]。目前，對于高血壓患者的血壓變異和炎癥之間的關系，尚缺乏足夠的論證，由此進行本研究以探討原發性高血壓患者中BPV和炎癥之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年8月～2010年5月在我院就診的原發高血壓患者，入選標準：3次非同日血壓均為SBP≥140 mm Hg或DBP≥90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。 排除標準：患者服用了抗高血壓藥物；繼發性高血壓，或在前3個月內發生過心肌梗死等心血管事件；有臨床癥狀明顯的血管或心臟性疾病、心衰（心功能Ⅲ～Ⅳ級）、腎功能不全（血清肌酸酐≥2.5 mg/dL）、肝衰竭、未能控制的糖尿病和接受可能影響白介素血清濃度的藥物（如抗生素、他汀類藥物等）；患有急性炎癥、感染或創傷。所有患者均為知情同意。

1.2 動態血壓監測及血樣收集

技術人員將袖套放在受試者的非優勢手臂，采用動態血壓監測儀監測血壓，血壓監測從上午7∶00至次日上午7∶00。監測期間患者可從事日常活動但避免高強度劇烈活動。動態監測設計編程為日間每30分鐘測量1次，夜間每60 min測量1次。排除超過15%的錯誤率或丟失的記錄。血壓監測所得參數包括日間（7∶00～24∶00）和夜間（0∶00～7∶00 ）的平均收縮壓與舒張壓及其標準差（standard deviation，s）。BPV由以下計算得出：①s；②24 h收縮和舒張壓變異系數（coefficient of variation，CV；CV=s/mean value×100%）。 所有患者均在清晨空腹靜脈穿刺采血，離心，分離血清并放入-70℃冰箱保存。

1.3 測量方法

采用雙抗體夾心ABC-ELISA法檢測血清IL-6和TNF-α水平，試劑盒購自上海森雄科技實業有限公司；免疫透射比濁法檢測hs-CRP水平，檢測儀器為OLYMPUS AU640全自動生化分析儀；試劑、校準品及質量控制品均使用與試劑配套的產品，購自上海科華生物試劑公司。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，所有資料均以均數±標準差（）表示，在校正了其他因素后采用線性回歸分析BPV與各炎癥標志物的相關性。在調節年齡、性別、體重指數、吸煙和靶標器官損傷（LVH，蛋白尿）等因素后，采用多元線性回歸分析炎癥標志物與BP或BPV相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 炎癥標志物與BP和BPV之間的相關性情況

共62例高血壓患者符合入組標準并且資料完整，平均年齡為（56.3±1.2）歲；男 35 例（56.5%），女 27 例（43.5%）；入選者的平均收縮壓為（160.0±2.1）mm Hg，舒張血壓為（95.2±1.1）mm Hg。如表1所示，IL-6和BP之間未見明顯相關性；日間收縮壓的s和CV都明顯與IL-6表達水平相關；TNF-α與BP，特別是與日間血壓呈正相關；hs-CRP與BP或血壓的s和CV均無明顯相關性。

2.2 多元線性回歸分析炎癥標志物與BP或BPV之間的關系

在調整年齡、性別、體重指數、吸煙等影響因素后，多元線性回歸分析顯示炎癥標志物和BP或BPV之間的相關性十分明顯，日間收縮壓的 s（β=0.066，P=0.002）和年齡（β=0.025，P=0.018）均明顯正相關于 IL-6；日間舒張壓（β=0.031，P=0.002）獨立相關于 TNF-α；日間收縮壓 CV 與 IL-6、日間舒張壓CV與TNF-α的相關系數 r分別為0.312、0.188見表2。

3 討論

對于BPV產生的確切機制，國內外學者雖然做了大量的研究及報道，目前仍不十分清楚，炎癥反應是其中一個較為有說服力的假說。Zhang等[5]在對主動脈竇去神經模型大鼠（SAD）抗炎及抗氧化治療后，可抑制SAD大鼠靶器官損傷的過程，同時炎癥相關因子血清水平也發生明顯改變，提示在SAD大鼠模型中，炎癥反應不僅是一種靶器官損傷機制，而且與BPV密切相關。此外，在球囊損傷后的SAD模型中可以觀察到內皮細胞功能受損和新生內膜形成，這意味著BPV增加，可能有助于動脈粥樣硬化的進展[6]。最近，Abramson等[7]證明在健康的成年人中，炎癥標志物也明顯和BPV呈正性相關。筆者研究發現，各炎癥標志物與BP或BPV有著不同的關系：日間收縮壓的s和CV都明顯與IL-6表達水平相關；TNF-α與BP，特別是與日間血壓呈正相關，提示BPV和TNF-α以及IL-6這兩個炎癥進展的關鍵因子密切相關。Bautista等[8]發現，在無明顯癥狀的高血壓患者中，炎癥標志物和血壓升高之間也存在相似關系。與血清IL-6或TNF-α水平相比較，CRP是一種相對較不敏感的炎癥標志物[9]。雖然有學者報道CRP水平與高血壓進展存在相關關系[10]，但本研究并未發現hs-CRP與BP或BPV有明顯關聯，不排除是本研究樣本量太小的緣故，而各種炎癥過程也有可能對CRP蛋白表達產生不同影響。從本研究結果筆者推測，炎癥標志物水平的增加使BPV增大的機理之一是CRP等炎癥因子直接參與局部和全身炎癥反應損傷血管內皮細胞，增加內皮素-1的釋放和上調黏附分子和趨化因子，抑制內皮源性一氧化氮合成酶減少一氧化氮合成影響血管的舒張性，同時，炎癥介導調控血管平滑肌細胞的凋亡過程，可能在動脈粥樣硬化進程中發揮重要作用。因而，筆者推測，高血壓是炎性反應失衡的臨床表現之一，檢驗炎癥標志物和BPV具有一定的心血管疾病發生預測的價值[11]。在實際的臨床中，高血壓患者多合并心血管病危險因素如超重及肥胖、高膽固醇、高甘油三酯、糖尿病和高尿酸血癥等，這些危險因素均與血清炎癥標志物濃度存在正相關關系[12]，但筆者應用多元回歸分析排除這些危險因素的影響后，炎癥標志物和BP或BPV之間的相關性仍十分明顯，說明BPV及炎癥反應是與高血壓的發展有著密切關系。

表1 炎癥標志物與BP和BPV之間的相關性分析（r）

表2 多元線性回歸分析炎癥標志物與BP或BPV之間的關系

遺憾的是，由于采用橫斷面研究設計，筆者未能得出IL-6和TNF-α這兩個參數的因果關系，并且針對于自主神經系統、腎素-血管緊張素系統和高鹽飲食等對血壓也有很大影響的因素，筆者也未能做出評價。目前有關高血壓患者與炎癥標志物（IL-6、TNF-α和hs-CRP等）和BPV相關關系的研究報道仍十分欠缺，因而，筆者認為一個長期隨訪的后續研究或設計良好的干預研究，將進一步有助于闡明原發性高血壓的發病及發展機制，并可能為原發性高血壓人群防治提供新的思路。

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