川芎嗪對胎兒生長受限孕婦血液流變學的影響

張正娥 王 燕

1.湖北省荊州市中心醫院婦產科，湖北 荊州 434020；2.武漢大學中南醫院婦產科，湖北 武漢 430071

胎兒生長受限（Fetal Growth Restriction，FGR）是產科主要并發癥之一，圍生兒病死率為正常嬰兒的4～6倍，病因復雜，迄今尚未完全清楚。有研究資料表明，胎兒生長發育與孕婦血液流變學狀態密切相關[1-2]。本文通過給予FGR孕婦川芎嗪注射液進行臨床干預，探討其對FGR孕婦血液流變性的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2006年3月～2007年6月于武漢大學中南醫院就診并經B超診斷為不均稱型FGR的患者34例，入選標準：初產婦、單胎妊娠、孕26～36周、平常月經周期規律。排除標準：孕期感染、相關病理妊娠及妊娠合并癥、孕婦有不良嗜好及胎兒畸形等。將FGR患者隨機分為川芎嗪組（A組）及營養支持組（B組），各17例。同時選擇同期武漢大學中南醫院定期產檢并分娩、孕26～36周的正常初產婦30例作為正常妊娠對照組（C組）。三組孕婦一般情況（年齡、身高、體重指數、血壓、妊娠次數、孕齡、分娩孕周）及各孕齡組人數構成比差異均無統計學意義（P＞0.05），其中，各組孕齡偏于36周的均不超過3例，具有可比性。見表1、2。

1.2 診斷標準[3-4]

①核實孕齡，據第6版《婦產科學》孕齡計算方法，校正所有入選孕婦的孕齡。②動態監測宮高增長速度：連續3周測量宮高在標準曲線第10百分位數以下，或增長緩慢或停滯不升，或計算胎兒生長發育指數=宮高（cm）-3×（月份＋1），胎兒生長發育指數＜-3為篩選FGR指標。③B超測量胎兒生長徑線值及胎兒體重估計（EFW）在同孕齡第10百分位數以下或低于2個標準差；或動態監測胎頭雙頂徑（BPD）：若增長＜2.0 mm/周，或＜4.0 mm/3周，或＜6.0 mm/4周，或于孕晚期（28～36 周）＜ 1.7 mm/周；或動態監測胎兒股骨長度（FL）：31周前平均增長＜2.0 mm/周，31周后平均＜1.0 mm/周，均可診斷 FGR。④B 超測量胎兒頭圍（HC）、腹圍（AC）、FL，HC/AC 比值若大于同孕周正常值的第95百分位數，或FL/AC比值大于0.24，則不均稱型FGR診斷成立。⑤B超提示臍血流峰谷比值S/D≥3.0可作為參考指標。

表1 三組孕婦一般情況比較（）

表1 三組孕婦一般情況比較（）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數 平均年齡（歲） 身高（m） 體重指數 收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）妊娠次數（次）開始監測孕周（周）分娩孕周（周）開始監測至分娩的周數（周）A組B組C組17 17 30 27.12±4.43 27.47±2.58 26.33±3.64 1.59±0.44 1.61±0.43 1.59±0.41 23.03±1.67 23.38±2.54 23.27±1.83 107.65±8.87 104.94±8.86 107.27±9.76 65.29±4.36 65.53±4.03 66.60±5.64 2.35±1.27 2.53±1.51 2.30±1.32 31.42±1.74 31.53±2.25 31.28±2.13 38.31±1.29 38.71±0.97 38.80±0.87 6.89±2.52 7.18±2.35 7.53±2.07

表2 三組不同孕齡人數構成比（例）

1.3 方法

1.3.1 治療方法 診斷為FGR的孕婦（即A、B組）均給予1個療程（7 d）治療：①常壓間斷低流量給氧 30 min，流量 2～4 L/次，2次/d；②靜脈滴注5%葡萄糖500 mL，1次/d。③5%葡萄糖500 mL+ATP 40 mg+CoA 100 U+肌苷0.4 g+嘉利多維（復合維生素）2.0 g，靜脈滴注，1次/d；④8.5%樂凡命（復方氨基酸注射液）250 mL，靜脈滴注，1次/2d；A組每日應用鹽酸川芎嗪注射液160 mg加入②中靜脈滴注（滴速為40滴/min），其余支持治療兩組相同；C組定期產檢，不予特殊處理。

1.3.2 檢測方法 孕婦于治療前2 h及1個療程用藥結束后24 h內分別空腹抽取肘靜脈血4 mL，正常孕婦于入選開始監測時空腹抽取肘靜脈血4 mL，以固相抗凝劑肝素（10～20 U/mL血）抗凝。采血后于4 h內完成測試，若存于4℃冰箱則可延長至12 h。由我院檢驗科固定檢驗師利用普利生TM-8804血液流變測試儀檢測各標本血液流變學參數。包括：血漿黏度（plasm viscosity，PV）、紅細胞壓積（haenatocrit，HCT）、全血低切（5/s）黏度（blood viscosity at low shear rate，LBV）、全血中切（30/s）黏度（blood viscosity at middle shear rate，MBV）、全血高切（200/s）黏度（blood viscosity at high shear rate，HBV）。 B 超監測A、B組孕婦治療前后及正常孕婦臍血流阻力指標，即臍動脈血流速度峰谷比 （S/D）、脈動指數 （PI）、阻力指數（RI）；孕婦分娩后記錄胎齡及新生兒出生體重。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；相關性檢驗采用雙變量相關分析；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組孕婦血液流變學參數比較

三組LBV、MBV、HBV及HCT水平與女性正常值相比均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療前，A組與B組LBV、MBV、HBV、PV及HCT水平差異無統計學意義（P＞0.05），但較C組均升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，A組LBV值較治療前明顯下降（P＜0.05）；而B組LBV值較治療前下降不明顯，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，A組LBV值顯著低于B組（P＜0.05），而兩組MBV、HBV、HCT、PV值差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.2 三組臍血流阻力情況比較

治療前，A組與B組相比，S/D、PI及RI差異無統計學意義（P ＞ 0.05），但 A、B 組與 C 組相比，S/D、PI及 RI均升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，A組與B組S/D、PI及RI值均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，A組S/D、PI及RI的降幅均高于B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 4、5。

2.3 三組分娩平均孕齡及新生兒平均出生體重比較

三組分娩平均孕齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；A、B組新生兒平均出生體重均低于C組，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）。 見表 6。

2.4 FGR孕婦全血黏度低切值、臍血流阻力指標及新生兒出生體重間的相關性

A、B組LBV值與新生兒出生體重呈負相關，與S/D、PI、RI呈正相關（P ＜ 0.05）；S/D、PI、RI與新生兒出生體重呈顯著負相關（P ＜ 0.05）。 見表 7。

表3 三組孕婦血液流變學指標比較（）

表3 三組孕婦血液流變學指標比較（）

注：與 B 組治療前相比，△P ＞ 0.05；與 C 組相比，▲P ＜ 0.05；與同組治療前相比，★P ＜ 0.05，☆P ＞ 0.05；與 B 組治療后比較，□P ＜ 0.05，■P ＞ 0.05

組別 LBV（mPa·s） MBV（mPa·s） HBV（mPa·s） PV（mPa·s） HCT（L/L）A組B組治療前治療后治療前治療后C組時間 例數17 17 17 17 30女性正常參考值7.01±0.97△▲6.01±0.74★□6.76±0.73▲6.65±0.78☆5.84±0.50 7.98±1.32 4.33±0.54△▲4.07±0.43★■4.35±0.38▲4.31±0.40☆3.75±0.24 4.68±0.60 3.34±0.36△▲3.21±0.29★■3.36±0.31▲3.34±0.37☆3.26±0.27 3.61±0.42 1.32±0.13△▲1.29±0.08☆■1.34±0.09▲1.32±0.06☆1.27±0.07 1.38±0.11 0.35±0.04△▲0.34±0.03☆■0.36±0.02▲0.36±0.02☆0.33±0.03 0.39±0.03

表4 三組臍血流阻力指標比較（）

表4 三組臍血流阻力指標比較（）

注：與B組治療前比較，■P＞0.05；與C組比較，△P＜0.01；與同組治療前相比，▲P ＜ 0.01；與 C 組治療后比較，★P ＞ 0.05，☆P ＜ 0.05

例數 S/D PI RI A組B組組別 時間治療前治療后治療前治療后C組17 17 17 17 30 2.83±0.27■△2.44±0.28▲★2.81±0.33△2.56±0.28▲★2.41±0.32 0.95±0.08■△0.76±0.12▲★0.88±0.11△0.78±0.09▲★0.74±0.09 0.62±0.04■△0.54±0.05▲★0.63±0.05△0.60±0.04▲☆0.56±0.05

表5 治療后A、B組臍血流阻力指標下降幅度比較（）

表5 治療后A、B組臍血流阻力指標下降幅度比較（）

組別 例數 △S/D △PI △RI A組 17 B組 17 P值0.39±0.16 0.25±0.17 0.022 0.19±0.07 0.09±0.04 0 0.08±0.04 0.03±0.14 0.001

表6 三組分娩平均孕齡及新生兒平均出生體重比較（）

表6 三組分娩平均孕齡及新生兒平均出生體重比較（）

注：與 C 組比較，△P ＞ 0.05，▲P ＜ 0.01；與 B 組比較，■P ＜ 0.05

組別 例數 分娩平均孕齡（周） 新生兒平均出生體重（g）A組 17 B組 17 C組 30 38.31±1.29△38.71±0.97△38.80±0.87 2917.65±403.09▲■2735.29±158.87▲3263.33±232.65

表7 全血黏度低切值、胎兒臍血流及新生兒體重間的相關性（r）

3 討論

孕婦正常生理代謝及胎兒生長發育都需要有良好的血液循環，循環功能障礙可造成胎兒營養物質供給及利用障礙。血管的內在流動性，即血液流變學關系到組織器官的血流量[5-6]。血液流動時必須克服其本身的摩擦阻力，即血液黏度。毛細血管因缺乏平滑肌細胞，不能通過收縮使內徑推動血液循環，其主要依靠血液的流動性發揮作用。因此，血液的流動性對微循環尤為重要。孕婦血容量自妊娠6～8周開始逐漸增加，至妊娠32～34周達到高峰，并維持此水平至分娩。血容量的增加包括血漿及紅細胞的增加，其中，血漿的增加多于紅細胞的增加，從而出現血液稀釋，血細胞比容降低，血液黏度下降，該生理變化有利于改善血液流變學，保證胎盤的血供，促進胎兒生長發育[6]。妊娠期高血壓疾病（PIH）可導致胎兒生長發育受限，其病理生理基礎顯示全身小血管痙攣，內皮細胞受損，血管壁通透性增加，水份滲出使血液濃縮，血細胞比容增高，血液黏滯性增高，從而導致紅細胞聚集性增強；同時由于血漿蛋白丟失，膠體滲透壓下降，進入紅細胞內的水份增多，則紅細胞變形能力下降，血流緩或不暢，導致胎盤絨毛缺氧再灌注損傷[7-8]。但非PIH所致FGR的血液流變學變化，目前報道尚不多。復雜的物理、化學因素綜合作用決定血液黏度值。一般認為，血液黏度與切變率的變化相關，切變率低的血液黏度高，反之，切變率逐升高則血液黏度逐漸下降，最后趨向一個平衡值。從解剖和生理角度來看，人胎盤絨毛的血液循環是低壓、低阻和低切變率循環[9]。胎盤絨毛間隙血流是以“停-進”為特點，即停止后再重新建立血流。相對來說，胎盤微循環中紅細胞聚集性增強是血液黏度增高的潛在危險因素。Marumoto[10]研究表明，FGR患者血液流變學變化主要表現為LBV的升高，而紅細胞變形性明顯下降，并且發現LBV與新生兒出生體重呈顯著負相關。因此，母體的血液流變學狀態影響著胎兒生長發育。

本研究資料顯示，治療前三組孕婦的全血黏度高中低切值、紅細胞壓積均較正常人參考值明顯下降，體現了妊娠期隨孕期進展的血液流變學特點。這與有妊高征傾向的FGR孕婦血液黏度高于正常值的報道不一致[11]，可能與本研究篩除了因妊娠并發癥及合并癥所致的FGR病例，減少了外源性病理因素對血液流變學的影響有關。但治療前FGR孕婦與正常妊娠對照組孕婦相比，LBV顯著增高（P＜0.05），表明FGR患者存在胎盤微循環功能障礙，進而影響胎兒氧及營養物質的供應狀況。臍動脈血蘊藏著胎兒胎盤循環的大量信息，臍血流阻力指標與子宮胎盤血管床的阻力有良好的相關性，可以通過了解臍動脈血流信息來推斷胎盤功能及胎兒宮內情況。本研究分析了LBV、臍血流及新生兒出生體重三者之間的相關性，發現LBV與S/D、PI、RI呈顯著正相關 （P＜0.05），與新生兒出生體重呈顯著負相關（P ＜ 0.05），S/D、PI、RI與新生兒出生體重呈顯著負相關（P＜0.01），這與Marumoto[10]的報道一致。進一步證明血液黏度增高致胎盤微循環阻力增加，影響胎兒的生長發育。

川芎嗪是傳統的活血化淤、理氣之藥，從傘形科藻本屬植物川芎中提取，其化學結構為四甲基吡嗪（TMPZ）。現代藥理學研究表明，川芎嗪可以通過拮抗內皮素，阻斷鈣通道，調節血栓素A2/前列腺素I2系統平衡，增加細胞內環磷酸鳥苷含量，抑制小動脈血管平滑肌細胞增殖。體外測定川芎嗪還能增強紅細胞變形性，抗血小板聚集，改善血液流變性，降低血液黏度，即能改善子宮胎盤絨毛微循環，促進胎兒生長發育[12]。Lin等[13]利用體外細胞培養法研究川芎嗪對缺氧缺糖誘導血管內皮損傷的作用，結果顯示，在缺氧缺糖條件下，血管內皮細胞中乳酸脫氫酶釋放增加，丙二醛生成增多，細胞膜的流動增高，一氧化氮（NO）水平降低，而川芎嗪保護組上述情況均得到明顯改善。提示川芎嗪具有通過穩定細胞膜，降低細胞通透性，抗細胞脂質過氧化反應性損傷，同時增加NO水平，抑制血細胞對血管內皮的黏附和損傷，調節血管張力從而改善細胞缺氧缺血狀況，保護血管內皮細胞損傷的作用。

本研究資料顯示，治療后A組LBV值與治療前相比顯著下降 （P＜0.05），與治療后B組相比，LBV亦明顯下降 （P＜0.05），并且恢復到C組水平（P＞0.05）；而治療后B組LBV值與治療前相比無明顯下降（P＞0.05）。提示FGR患者存在血管內皮細胞缺氧受損，血液黏度增加及胎盤微循環障礙，而應用川芎嗪注射液可以改善血管內皮功能，降低血液黏度，疏通胎盤微循環，彌補了單純營養支持治療治標不治本的缺陷，積極改善了胎兒缺血缺氧的病理基礎

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