胃低分化神經內分泌癌的病理學特征與早期診斷相關性研究

李 晨 夏紹友 張 勇

解放軍總醫院普通外科，北京 100853

胃低分化神經內分泌癌臨床罕見，惡性程度高，預后差，即使手術聯合化療，仍有90%以上的患者5年內死于腫瘤復發和轉移[1]，早期診斷十分困難。本研究通過進行手術前、后診斷結果比較，分析胃低分化神經內分泌癌早期診斷的病理學基礎，尋找早期診斷的方法并探討有效的治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇1993年1月～2011年5月在我院普外科住院并行手術治療的胃低分化神經內分泌癌患者51例，其中，男40例，女11例，診斷時年齡為36～82歲，平均62.8歲。

1.2 方法

以胃鏡、手術探查、病理檢查、免疫組化結果為診斷依據進行綜合判斷。術前常規行上消化道X線鋇餐造影檢查，確定腫瘤大小、部位和范圍。免疫組化法檢測嗜鉻粒蛋白（chromogranin A，CGA）、突觸素（synaptophysin，SYN）、神經元特異性烯醇化酶（neuro specific enoclase，NSE）、Ki-67 和CD56 水平[2]。

1.3 診斷標準

1.3.1 胃鏡診斷標準 根據1962年日本內鏡學會的早期胃癌的分型標準，將早期胃癌分為Ⅲ型：Ⅰ型為隆起型，Ⅱ型為表淺型，其中，又分為3個亞型，分別為Ⅱa型（表面隆起型）、Ⅱb型（表面平坦型）和Ⅱc型（表面凹陷型），Ⅲ型為潰瘍型。進展期胃癌內鏡下分型沿用Borrmann分類法 （1923年）：BorrmannⅠ型為結節或息肉型，BorrmannⅡ型為非浸潤潰瘍型，BorrmannⅢ型為浸潤潰瘍型，BorrmannⅣ型為彌漫浸潤型。

1.3.2 腫瘤分期 腫瘤分期按照Rindi等[2]推薦的胃低分化神經內分泌癌分期標準。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前診斷情況

本組51例患者，31例術前經胃鏡、病理學診斷為胃低分化神經內分泌癌；術前診斷為鱗癌11例，腺癌9例。

2.2 術中探查情況

術中探查發現，病變部位位于賁門32例，胃竇10例，胃體9例。病灶大體形態顯示，隆起型10例，潰瘍型27例，浸潤潰瘍型14例。測量腫瘤大小顯示，腫瘤最小為1.5 cm 1例，最大為15 cm 1例，腫瘤直徑＞6.8 cm 32例，≤6.8 cm 19例。探查51例患者總淋巴結數目573個，其中，轉移淋巴結數目173個。本組51例患者中神經浸潤36例（70.6%），淋巴結轉移40例 （78.4%）， 脈管轉移18例 （35.3%）， 遠處轉移9例（17.6%）。51例患者均行手術治療，采用根治術46例，姑息術5例。7例（13.7%）行遠端胃切除，32例（62.7%）行近端胃切除，12例（23.5%）行全胃切除。

2.3 術后病理診斷及免疫組化結果

術后病理診斷顯示，腫瘤發生部位以近端為多，占62%（32/51），診斷時多為進展期，占 64.7%（33/51），伴有局部淋巴結和遠處轉移；鏡下觀察腫瘤細胞體積較小，胞質稀少，排列呈巢狀，多伴有壞死，腫瘤細胞增值活躍。免疫組化結果顯示，NSE陽性41例，陽性率為80.4%；SYN陽性36例，陽性率為70.6%；CGA陽性 25例，陽性率為49.0%；CD56陽性 26例，陽性率為51.0%；Ki-67陽性 27例，陽性率為52.9%。

2.4 腫瘤生物學特性

2.4.1 腫瘤大小與轉移的相關性 根據腫瘤大小將患者分為兩組，即腫瘤直徑＞6.8 cm組和腫瘤直徑≤6.8 cm組，兩組神經浸潤、淋巴轉移、脈管轉移、遠處轉移發生率差異無統計學意義（P ＞ 0.05）。 見表 1。

表1 腫瘤大小與轉移情況[n（%）]

2.4.2 淋巴結轉移情況 51例患者中有40例伴淋巴結轉移，總轉移率為78.43%。本組經根治性切除術后累計檢查淋巴結573個，平均每例檢查淋巴結數目約14個，其中，共發現轉移淋巴結173個，平均每例轉移淋巴結數約為4個。

3 討論

胃低分化神經內分泌癌臨床表現無特異性，多數患者就診時，病變已到晚期，造成患者預后差，死亡率高。導致胃低分化神經內分泌癌早期診斷困難的原因，目前多認為是生物學行為惡性程度高，增殖活躍，常伴脈管浸潤和神經浸潤，導致早期病例少見；早期臨床表現無特異性，與其他類型胃癌從癥狀上難以鑒別；輔助檢查B超、CT或MRI缺乏特異性；術前胃鏡檢查雖取得病理活檢能確診，但受取材不當或標本量太小的影響，有時也難以確診。國內文獻報道，胃低分化神經內分泌癌誤診率高達52.6%～82.6%[1]。本組患者術前或入院被診斷為胃低分化神經內分泌癌31例，診斷正確率為60%。

胃低分化神經內分泌癌生物學行為獨特，惡性程度高，臨床罕見，因對其認識不足，導致早期診斷困難。深刻認識胃低分化神經內分泌癌病理特征，是早期診斷的基礎。胃低分化神經內分泌癌是胃神經內分泌腫瘤，根據WHO定義和分類，胃神經內分泌腫瘤可分為3種類型：高分化神經內分泌腫瘤（類癌）、高分化神經內分泌癌（惡性類癌）和低分化神經內分泌癌（小細胞癌）。而胃低分化神經內分泌癌被定義為一種由高度異型、大小不等的腫瘤細胞組成的惡性上皮性腫瘤，常伴有壞死、脈管浸潤或神經浸潤[3]。胃低分化神經內分泌癌作為一種獨特的病理類型，有著自身的一些臨床病理特點。本組資料顯示，51例患者就診時呈進展期病變32例（62.7%）。腫瘤無論大小，神經浸潤、脈管浸潤、淋巴結轉移、遠處轉移發生率均較高。提示胃低分化神經內分泌腫瘤惡性度較高，侵襲性強，預后極差。51例患者淋巴結檢查數目為573個，轉移淋巴結數目為173個。說明該腫瘤容易發生轉移，且轉移速度快。

術前胃鏡檢查是早期診斷胃低分化神經內分泌癌的重要手段。胃鏡檢查陽性率低，源于胃鏡活檢組織取材小且腫瘤組織常有異質性，鏡下形態和低分化腺癌或惡性淋巴瘤等有時難于區分，易被誤診[4]。為提高早期胃鏡檢查的準確率，對臨床懷疑胃低分化神經內分泌癌的患者，取活檢標本時需注意標本量要足夠大，深度要達到黏膜肌層；取材時，應避開出血及壞死部位[5]，確保用做活檢的標本取得準，取得夠，取得巧。

腫瘤標記物檢測在胃低分化神經內分泌癌的早期診斷中具有重要價值，現在臨床常應用標記物有SYN、NSE、CGA、Ki-67或CD56等。其中，血清CGA檢查可能對胃低分化神經內分泌癌的診斷有重要意義。研究表明，60%～80%的胃低分化神經內分泌癌患者中血清CGA水平高于正常，而CGA恰恰是神經內分泌細胞中分泌顆粒所釋放的代表其分泌特征的物質[6]。 本組資料顯示，NSE、SYN、CGA、CD56、Ki-67的免疫組化檢查陽性率分別為80.4%（41/51）、70.6%（36/51）、49.0%（25/51）、51.0%（26/51）、52.9%（27/51）。 聯合檢測多種內分泌標記物，有助于增加檢查敏感性，減少漏診，但是腎功能不全、慢性胃炎以及服用質子泵抑制劑的患者血清CGA亦會增高[7]，應注意臨床鑒別。同時應指出，胃低分化神經內分泌癌與胃高分化神經內分泌癌在治療和預后等方面均不同，臨床應注意區別。近年有報道，血清5-羥色胺及24 h尿5-羥吲哚乙酸對診斷神經內分泌癌（NEC）的特異度為90%～100%，但其靈敏度僅為 65%～70%[8]。

影像學檢查可作為胃低分化神經內分泌癌早期診斷的常規檢查。CT對直徑大于3 cm的腫瘤檢出率為100%。MRI可檢出50%的原發腫瘤和80%的轉移性腫瘤[9]。生長抑素受體核素顯影是診斷NEC既敏感又特異的顯像方法，可定性及定位診斷消化系統NEC，也能發現其他方法無法檢出的病灶和轉移灶，對腫瘤直徑大于1 cm者，其敏感度為80%～90%，對遠處轉移病灶的檢出敏感度可達96%。近年發展起來的PET-CT對NEC的定位、定性診斷也有重要診斷意義[10]。但影像學檢查對于早期病變的確認以及病變性質的確定，仍有待進一步研究。

胃低分化神經內分泌癌的各種輔助檢查手段單一應用時，特異性差，敏感性低，很難為臨床提供確切的診斷依據，導致術前診斷十分困難。目前胃低分化神經內分泌癌的最終確診，還是主要依靠術中探查及術后病理診斷，但這時絕大多數患者病變已處進展期或晚期，難以根治。根治性切除可能提高患者的生存率，表明早期診斷是影響預后的關鍵因素之一。

有文獻報道，近50年來胃類癌的發病率呈上升趨勢，在胃惡性腫瘤中的比率由0.4%上升到1.8%，在胃腸道類瘤中的比例由2.4%增加到8.7%[11]。隨著人們對胃低分化神經內分泌癌獨特生物學行為的認識和理解，隨著內鏡篩查、超聲影像、生長抑素閃爍顯像法和其他影像技術的應用，有望提高胃低分化神經內分泌癌的檢出率[12-13]，但目前胃低分化神經內分泌癌早期診斷和早期治療還需進一步研究和探索。

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