社區(qū)老年性癡呆篩選診斷的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型

唐 俊 黃河浪 吳 磊 馮 江 袁也豐 周躍平 黃 鵬

(南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室，江西 南昌 330006)

隨著我國人口迅速的老齡化，老年性癡呆(AD)的發(fā)、患病問題變得非常突出，該病目前在臨床上無特殊治療方法，如何早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷顯得尤其重要。傳統(tǒng)的診斷方法主要依靠某些量表，臨床表現(xiàn)或CT、核磁共振成像技術(shù)(MRI)等，這些診斷方法多存在不足，如簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)干擾因素多、依從性差、費時、對中晚期患者難以適用;CT、MRI診斷價格昂貴，尤其不適用于社區(qū)大面積人群篩查。為此，本文利用流行病學(xué)和模糊數(shù)學(xué)的原理與方法，通過測量人體血液中AD相關(guān)的某些化學(xué)元素和神經(jīng)遞質(zhì)等特征變量，并將其作為輸入層變量，擬建立簡便、快速、客觀、穩(wěn)定且適應(yīng)于社區(qū)AD篩選診斷的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型(ANN)，以對傳統(tǒng)方法進(jìn)行補(bǔ)充。事實上，本課題研究中期黃鵬等〔1〕采用危險記分模型預(yù)測AD進(jìn)行了前期探索，為本模型建立提供了有價值參考。

ANN是建立在現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)研究成果之上的一種抽象的數(shù)學(xué)模型，它可反映人類大腦的若干基本特征，不過并非逼真地描寫，只是某種簡化、抽象和模擬。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連接方式各異，通常采用3層結(jié)構(gòu)，即輸入層、隱含層和輸出層，各層的基本單元為神經(jīng)元(節(jié)點)，相鄰層神經(jīng)元之間相互連接，且各有一定的連接權(quán)。

本研究使用的ANN是反向傳播算法(BP)。BP網(wǎng)絡(luò)算法由四部分組成〔2，3〕:一是輸入模式順傳播(輸入模式由輸入層經(jīng)隱含層向輸出層傳播計算);二是輸出誤差逆?zhèn)鞑?輸出的誤差由輸出層經(jīng)隱含層傳向輸入層);三是循環(huán)記憶訓(xùn)練(模式順傳播和誤差逆?zhèn)鞑サ挠嬎氵^程反復(fù)交替循環(huán)進(jìn)行，網(wǎng)絡(luò)的實際輸出會逐漸向期望輸出值逼近);四是學(xué)習(xí)結(jié)果判斷(判定網(wǎng)絡(luò)全局誤差是否趨向于極小值或滿足迭代次數(shù))。在多組分體系中，就是通過訓(xùn)練集樣本體系對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練，在這個過程中，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以自動從已知的數(shù)據(jù)或條件中總結(jié)出定量規(guī)律，并將得到的信息表達(dá)在權(quán)重中，將未知樣本的測量信息(特征變量)輸入計算機(jī)，經(jīng)過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計算，可預(yù)測某種風(fēng)險或事物發(fā)生的結(jié)果。見圖1。

圖1 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型示意圖

圖中的 X={x1，x2，x3，……，xn}為網(wǎng)絡(luò)的輸入，如 x1=Fe元素測量值，x4=Al元素測量值，x14=五羥色胺(5－HT)測量值，……;y是網(wǎng)絡(luò)的輸出，如y=0為非AD，y=1為輕型AD，……;Wij系輸入層與隱含層間的連接權(quán)值，Vjk系隱含層與輸出層間的連接權(quán)值，θi系網(wǎng)絡(luò)的閾值;激活函數(shù)為Sigmoid函數(shù)，表達(dá)式為

1 對象與方法

1.1 ANN特征參數(shù)的提取

1.1.1 本研究的BP網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu) 輸入層由17個節(jié)點組成，即元素鐵(Fe)、銅(Cu)、鋅(Zn)、鋁(Al)、鈣(Ca)、硒(Se)、錳(Mn)、鉻(Cr)、鎘(Cd) 含量、Cu/Zn、Cu/Fe、Mn/Zn、Cd/Zn、5－HT、多巴胺(DA)、抗乙酰膽堿受體抗體(AchR－Ab)含量、年齡;輸出層為AD分型(非AD=0，輕型=1，中型=2，重型=3);隱含層經(jīng)過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計算擬定為若干個節(jié)點。

1.1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理 由于ANN的輸入層限定為0～1之間的數(shù)值型變量，在建立模型之前，對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理，即

1.1.3 建立模型及統(tǒng)計學(xué)分析 擬將120名建模對象(AD患者和非患者各半)分為兩組，訓(xùn)練集100人，用于訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò);測試集20人，用于檢測網(wǎng)絡(luò)收斂情況。所得全部資料由雙人錄入，采用SPSS13.0建立數(shù)據(jù)庫，利用Clementine12.0軟件初步建立BP－ANN，迭代終止條件由軟件自行決定，同時采用Tchaban算法進(jìn)行輸入變量敏感性分析。在建模過程中，為了加速網(wǎng)絡(luò)收斂，防止網(wǎng)絡(luò)振蕩或出現(xiàn)局部極小，采用多層(Multiple)訓(xùn)練法確定網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，訓(xùn)練初期擬采用較大的學(xué)習(xí)速率以加快收斂，定α=0.9，η=0.05;訓(xùn)練后期減少學(xué)習(xí)速率，定α=0.9，η=0.002。

1.2 研究對象

南昌市相關(guān)社區(qū)為主要現(xiàn)場，吉安、宜春部分社區(qū)為補(bǔ)充。采用整群抽樣獲取6個社區(qū)≥60歲者共4 616人為研究對象，先后進(jìn)行了現(xiàn)況調(diào)查和實施AD疑似病人量表檢測，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步確診。最終選擇AD患者和非AD者(對照)各60例為ANN的建模對象。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn) 病例的確診均由臨床醫(yī)生完成。AD判斷標(biāo)準(zhǔn):①采用簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)，結(jié)合臨床病史及體征進(jìn)行初篩;②在此基礎(chǔ)上，參照國際疾病分類第10版(ICD－10)、中國精神疾病分類(CCMD－3)診斷標(biāo)準(zhǔn)，對初篩的疑似病例進(jìn)行確診;③采用Haminsk缺血評分量表排除血管性癡呆(VD)和混合性癡呆(MID);④AD患者臨床分型以MMSE量表評分情況:MMSE≥21分(輕度型)、10～20分(中度型)、≤9分(重度型);⑤有可靠知情者提供研究對象相關(guān)的健康背景資料。非AD選擇標(biāo)準(zhǔn):排除心血管疾病和神經(jīng)性疾病、無先天性癡呆，同一城市社區(qū)居住，并與AD患者具有可比性，且本人和家屬愿意配合。

1.4 樣品采集和實驗室檢測 對120例建模對象除人口學(xué)特征和個人疾病史等問卷外，每人均靜脈采血10 ml，抗凝處理并冷藏備測。其中 Al、Cu、Zn、Fe、Ca、Mn、Cd、Cr、Se 九種元素檢測用血2 ml;5－HT、DA、乙酰膽堿(Ach)、GAD 四種神經(jīng)遞質(zhì)檢測用血8 ml。元素檢測標(biāo)準(zhǔn)物均由國家標(biāo)準(zhǔn)物中心提供;HNO3(化學(xué)純)、Mg(NO3)2和Ni(NO3)2(化學(xué)純)、去離子水;測量儀器:TAS－990型原子吸收分光光度儀、日本島津AA－680型原子吸收分光光度儀、GFA－4B石墨原子器。相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)檢測采用放射免疫分析法(RIA)，AchR－Ab和谷氨酸抗體(GADAb)分析試劑盒來自英國RSR有限公司;DA和5－HT分析試劑盒來自比利時Biosource Europe S.A。

2 結(jié)果

2.1 現(xiàn)況調(diào)查情況 本研究先后在南昌、吉安和宜春三地調(diào)查≥60歲者4 616人，收集有效問卷 4 350份，應(yīng)答率為94.24%。在4 350位被查者(男性2 073人，占47.66%，女性2 277人，占52.34%)中，最終確定AD患者214例，總患病率為4.92%。

2.2 建模對象基本特征及其元素、神經(jīng)遞質(zhì)檢測值 對建模對象年齡、性別和文化程度等基本特征進(jìn)行了初步分析，60例患者中輕型所占比例為13.33%，中型為55.00%，重型為31.87%，患病年齡以75～80歲組所占比例最高(23.33%)，男女性別比1∶1.22，文化程度以文盲最多(36.67%)，見表1。建模對象的各項宏、微元素和神經(jīng)遞質(zhì)的檢測值見表2。

2.3 模型擬合結(jié)果 按照圖2所示數(shù)據(jù)流，隨機(jī)抽取100例對象作為訓(xùn)練集，另外20例作為測試集，選擇多層訓(xùn)練法經(jīng)過多次擬合，最終確定了預(yù)測AD分型的ANN;輸入層有17個節(jié)點，隱含層為4個節(jié)點(1層)，輸出層為4個節(jié)點。BP網(wǎng)絡(luò)算法提示，該網(wǎng)絡(luò)對AD分型的預(yù)測精度為75%(即正確預(yù)測的樣本占總樣本的75%)。將120名建模對象作為待測樣本進(jìn)行AD預(yù)測，結(jié)果表明，該模型正確預(yù)測非AD者53例(53/60，正確率88.33%)，中型AD者26例(正確率78.79%)，重型 AD者9例(正確率47.37%)，而對輕型AD者預(yù)測結(jié)果欠理想;靈敏度為76.67%，特異度為88.33%，見表3。

表1 120名建模對象基本特征(n)

表2 120名建模對象輸入層17個節(jié)點測量值、比值結(jié)果(±s，n=60)

表2 120名建模對象輸入層17個節(jié)點測量值、比值結(jié)果(±s，n=60)

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圖2 AD分型ANN擬合數(shù)據(jù)流

2.4 輸入變量敏感性分析 采用Tchaban算法，公式為Qik=，t為 t時刻，根據(jù)Clementine軟件的原理，選取輸入變量為 0.00、0.25、0.50、0.75、1.00的五個不同值為 t時刻;關(guān)于公式中的 xi、yk、Wij、Vjk含意與圖1所述一致。在該模型中，最終算得敏感性系數(shù)排在前四位的依次為Al(0.156 3)、Cr(0.120 6)、5－HT(0.109 0)和年齡(0.101 0)。見圖 3。

表3 AD分型ANN預(yù)測結(jié)果〔n(%)〕

圖3 輸入變量敏感性系數(shù)排序圖

3 討論

ANN是用機(jī)器模擬人腦智能活動的杰出代表，它巧妙地將生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)及工作方式用數(shù)學(xué)形式模擬出來，用于解決實際問題(如數(shù)據(jù)的分類、預(yù)測和聚類等)，已在眾多領(lǐng)域獲得成功的應(yīng)用〔5〕。對于AD的病因目前尚不明確的情況，將AD可能的危險因素作為輸入層(xi)，擬合ANN進(jìn)行AD發(fā)患病的預(yù)測在理論上具有一定合理性。已有的實踐表明，采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法不必經(jīng)過繁瑣的變量特征分析過程即可直接使用;另外，ANN具有大規(guī)模的并行處理方式的優(yōu)點，可以對干擾信號(錯誤輸入)具有一定的處理能力，并且還具有強(qiáng)大的自組織、自學(xué)習(xí)和自適應(yīng)能力，可以較好地識別輸入變量與輸出變量間的關(guān)系而不需要人腦的參與。毫無疑問，在AD的診斷中，ANN可以克服傳統(tǒng)量表檢測中檢查者的主觀影響，在一定程度上提高了其診斷效能。

值得一提的是，ANN在某些慢病或腫瘤篩查中已經(jīng)取得了驕人的成績。例如在糖尿病的早期篩查中，錢玲等〔6〕通過輸入年齡、糖尿病家族史、身高、體重等6個變量建立ANN對糖尿病和糖耐量受損個體發(fā)病預(yù)測的靈敏度分別為100%、90.32%。在乳腺癌篩查中，Ayer等〔7〕收集62 219名女性乳房X光檢查結(jié)果，建立的ANN模型可有效地鑒別良惡性乳腺癌，并且可以準(zhǔn)確地預(yù)測個體乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(AUC，0.965)。在宮頸癌的涂片篩查中，Irwig等〔8〕應(yīng)用ANN為基礎(chǔ)建立PAPNET系統(tǒng)，并將其與人工閱片的方式進(jìn)行比較，對21 747張宮頸涂片的分析表明，兩者之間差異無顯著性，說明ANN建立的判別方式具有人工閱片的同等優(yōu)勢。Hallner等〔9〕以心理因素為輸入層建立三層BP－ANN，用于慢性下腰腿疼痛(LBP)患者的早期發(fā)現(xiàn)具有較高的準(zhǔn)確度，6個月后83%的患者被證實正確預(yù)測，靈敏度為73%，特異度為97%。

正是基于上述成功的研究，作者應(yīng)用ANN于社區(qū)AD的發(fā)、患病判斷。眾所周知，AD發(fā)、患病的影響因素較多，本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報道和課題組以往的實踐研究〔10～14〕，選擇了與AD相關(guān)的化學(xué)元素和神經(jīng)遞質(zhì)等17個變量，作為ANN建模的輸入層，就選擇的這些參數(shù)和應(yīng)用這些參數(shù)建立ANN以預(yù)測該疾病的發(fā)生，在國內(nèi)外也尚未見報道。本研究中擬合的ANN，其預(yù)測結(jié)果的精度為75.00%，靈敏度為76.67%，特異度為88.33%，換句話說，應(yīng)用該模型于社區(qū)人群預(yù)測AD患病與否的精度為75.00%;這個結(jié)果可能會低于錢玲等〔6〕預(yù)測糖尿病和Ayer等〔7〕預(yù)測乳腺癌的結(jié)果;但與本課題組黃鵬等〔1〕報道的risk score預(yù)測模型(精一致率為75.9%)和Lehmann等〔15〕基于腦電圖建立的ANN(靈敏度85%，特異度78%)，以及da Silva Lopes〔16〕所建ANN(靈敏度為82%，特異度為61%)對AD的預(yù)測效果相似。

為了驗證該模型預(yù)測的可靠性，本文假設(shè)上述120例建模對象為待測樣本，利用 BP－ANN預(yù)測 AD分型，總精度為73.33%，正確判斷非AD者的能力較高，達(dá)88.33%，對中型AD者的判斷能力也較高，達(dá)到78.79%，這種預(yù)測結(jié)果似乎提示，在社區(qū)人群中，應(yīng)用BP－ANN排除非AD、判斷中型AD患者是較理想的，而對輕、重型患者預(yù)測結(jié)果理想，出現(xiàn)這種結(jié)果不能排除研究對象在抽樣時帶來的影響。

綜上，該模型具有操作簡便、客觀、適合大規(guī)模人群篩查的特點，這將為社區(qū)老年保健、AD預(yù)防與控制發(fā)揮作用。同時，也為社區(qū)人群其他慢性病的篩查方法研究提供了借鑒或思路。但從目前的研究結(jié)果看，該模式還存在某些值得高度重視的方面:(1)不同疾病所選建模的相關(guān)參數(shù)不同，而所得預(yù)測結(jié)果也會不同，本次選擇的17個參數(shù)盡管在實施研究前進(jìn)行了反復(fù)的權(quán)衡和分析，但尚未涵蓋AD的所有影響因素，尤其是在分子醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)等技術(shù)的應(yīng)用，使AD的發(fā)、患病因素顯得紛繁復(fù)雜、撲朔迷離，給建模參數(shù)的選擇帶來了難度;(2)本次建模樣本為120例，且對AD患者進(jìn)行了輕、中、重分型，造成變量和信息的分散，難免會對結(jié)果帶來影響，如本研究中，輕型AD者只有8例，而重型AD者也只有19例，顯然偏少。為了進(jìn)一步提高預(yù)測結(jié)果的可靠性，以使模型最終達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，加大樣本進(jìn)行模型的反復(fù)訓(xùn)練仍有必要;鑒于上述情況，課題組下一步擬將模型直接應(yīng)用于社區(qū)，增加樣本含量(重點增加輕、中型患者)，其進(jìn)行反復(fù)訓(xùn)練，同時對現(xiàn)有某些參數(shù)做必要調(diào)整或修改，以便進(jìn)一步完善BP－ANN，使模型最終達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。

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