阿爾茨海默病患者腦脊液tau標志物含量與海馬體積的相關性

李在坡 (連云港市第一人民醫院神經內科，江蘇 連云港 222002)

阿爾茨海默病(AD)患者的海馬體積(HVs)和腦脊液(CSF)中tau蛋白標志物與神經原纖維纏結沉積相關〔1，2〕，推測CSF tau蛋白或CSF tau高磷酸化蛋白(P－tau)與HVs可能相關;但有文獻報道了與此推測沖突的神經影像學研究結果〔3，4〕，也有研究結果證明AD患者體內CSF標志物與HVs并無相關性〔5〕。本文旨在分析CSF生物標志物與大腦體積或HVs的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2007年7月至2011年7月診治的AD患者36例，平均年齡(62.6±8.1)歲，采用美國國立神經病語言障礙卒中研究所(NINCDS)和AD及相關疾病協會(ADRDA)建立的 NINCDS－ADRDA 新診斷標準〔6〕，入選標準:(1)進展期記憶障礙患者;(2)AD CSF得分＜1〔7〕;(3)臨床癡呆評定量表(CDR)得分＞0。排除標準:(1)具有臨床或影像學證據局灶性病變的患者;(2)嚴重皮質或皮下血管病變;(3)嚴重的抑郁癥。收集符合標準的潛伏期、輕度認知能力受損和癡呆三個時期患者的全部臨床檢查、神經心理學評估結果、腦部MRI、CSF 標志物〔Aβ42，總 tau 蛋白(T－tau)和 P－tau〕檢測結果。

1.2 方法

1.2.1 CSF生物標志物檢測 通過腰椎穿刺(LP)獲取患者CSF樣本，4℃ 1 500 r/min離心10 min分離細胞，取上清至0.4 ml EP管中，－80℃保存。采用雙抗夾心酶聯免疫法(ELISA)(Innogenetics，Gent，Belgium)測定樣本的 CSF 生物標志物含量。

1.2.2 核磁共振成像(MRI) 通過標準三維序列法獲得T1加權核磁共振圖像。見表1。

1.2.3 自動化HVs計算 采用SPM5分割軟件自動化程序方法測量患者HVs、灰質、白質和全腦體積，并通過頭部大小均一化HVs。

1.3 統計學方法 采用SPSS15.0統計軟件進行分析，數據分布的正態性采用Shapiro－Wilk檢驗，統計分析采用參數化檢驗，相關性研究采用Pearson相關系數檢驗。

表1 核磁共振儀器參數統計表

2 結果

2.1 簡易精神狀態評分(MMSE)、CSF T－tau、P－tau、HVs 水平 36例患者MMSE評分為(19.2±6.3)分，臨床CDR分布:0.5分6例，1分10例，1.5分10例，2分10例。CSF中T－tau平均含量為(506.52±160.22)pg/ml(其中 23例 T－tau＞450 pg/ml)，P－tau平均含量為(82.42±19.59)pg/ml(其中32例P－tau＞60 pg/ml)。左右平均HVs無明顯不對稱〔左HV為(2.22±0.49)cm3;右HVs為(2.21±0.50)cm3〕。平均全血黏度為(1 021±140.47)cm3。

2.2 CSF生物標志物與神經影像學變量相關性分析 Pearson相關系數檢驗結果顯示，左側HVs與T－tau含量呈現顯著的負相關(R= －0.53，P＜0.001)，與 P－tau同樣呈現負相關(R=－0.56)。左右腦HVs平均值與P－tau呈現顯著負相關(P=0.001;R=－0.52)，見圖1;但與 T－tau無顯著相關性，見圖2。HVs與Aβ42濃度無顯著相關性。歸一化全腦體積與Aβ42，T－tau，P－tau，T－tau/Aβ42，P－tau/Aβ42無相關性。見表 2。

圖2 歸一化平均海馬體積與Aβ42相關性分析

表2 CSF生物標志物與神經影像學變量相關性分析

3 討論

本研究通過對潛伏期、進展期AD患者的CSF生物標志物和HVs萎縮程度的相關性研究，以及短間隔進行MRI和腰椎穿刺等方法，確定了CSF T－tau和P－tau含量水平，而非Aβ42與AD患者HVs具有顯著相關性，且與近期相關性研究部分相同。研究還表明，左側HVs與CSF T－tau和P－tau具有更好的相關性，這一結果與文獻〔2，8〕報道相同，但其原因目前并不清楚。

綜上所述，本研究結果對前期假設提供了佐證，在臨床AD患者中，CSF P－tau的高含量預示由于神經元纖維纏結造成神經元死亡過程的發生，CSF tau標志物與神經元萎縮具有顯著相關性。

1 Csernansky JG，Hamstra J，Wang L，et al.Correlations between antemortem hippocampal volume and postmortem neuropathology in AD subjects〔J〕.Alzheimer Dis Assoc Disord，2004;18(2):190－5.

2 Tapiola T，Alafuzoff I，Herukka，et al.Cerebrospinal fluid{beta}－amyloid 42and tau proteins as biomarkers of Alzheimer－type pathologic changes in the brain〔J〕.Arch Neurol，2009;66(4):382－9.

3 Apostolova LG，Hwang KS，Andrawis JP，et al.Alzheimer's disease neuroimaging initiative，3D PIB and CSF biomarker associations with hippocampal atrophy in ADNI subjects〔J〕.Neurobiol Aging，2010;31(110):1284－303.

4 Thomann PA，Kaiser E，Sch?nknecht P，et al.Association of total tau and phosphorylated tau 181protein levels in cerebrospinal fluid with cerebral atrophy in mild cognitive impairment and Alzheimer disease〔J〕.J Psychiatry Neurosci，2009;34(2):136－42.

5 Fagan AM，Head D，Shah AR，et al.Decreased cerebrospinal fluid Abeta(42)correlates with brain atrophy in cognitively normal elderly〔J〕.Ann Neurol，2009;65(2):176－83.

6 Dubois B，Feldman HH，Jacova C，et al.Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease:revising the NINCDS－ADRDA criteria〔J〕.Lancet Neurol，2007;6:734－46.

7 Visser PJ，Verhey F，Knol DL，et al.Prevalence and prognostic value of CSF markers of Alzheimer's disease pathology in patients with subjective cognitive impairment or mild cognitive impairment in the DESCRIPA study:a prospective cohort study〔J〕.Lancet Neurol，2009;8(5):619－27.

8 Jack CR，Jr Dickson DW，Parisi JE，et al.Antemortem MRI findings correlate with hippocampal neuropathology in typical aging and dementia〔J〕.Neurology，2002;58(6):750－7.