國產培美曲塞聯合順鉑并同步或序貫腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移的療效

余慧青 王東林 馬惠文 田 玲 楊烈軍 蔣 勇 萬 躍 吳永忠

(重慶市腫瘤研究所腫瘤內科，重慶 400030)

非小細胞肺癌(NSCLC)患者就診時，Ⅳ期患者約占40%，合并腦轉移約占25%～30%，且預后極差，未經治療的腦轉移患者的中位生存期(MST)只有 1～4個月〔1〕。全腦放療(WBRT)是目前常用的治療手段之一，MST可延長3～6個月〔2〕，但仍有約＞50%的患者最終死于全身疾病進展，而不是死于腦轉移病灶的進展〔3〕。對于這部分患者，在全身疾病控制與腦局部病灶控制之間，至今尚無理想的治療模式。文獻報道，腦轉移發生后新生腫瘤血管缺乏正常的生理結構，以缺乏生理功能的血管為基質形成的血腦屏障是不完整的，從而為化療藥物開辟了通道，藥物能夠滲透至腦內發揮治療作用〔4〕?；煂τ贜SCLC腦轉移的療效報道不一〔5，6〕。本研究回顧性分析培美曲塞聯合順鉑并同步或序貫腦放療治療NSCLC腦轉移的近期療效，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準(1)經組織學或病理學證實為NSCLC的患者;(2)入組時MRI或CT顯示有顱內占位性病灶;(3)具有可評價病灶;(4)一般狀況評分(ECOG)0～2分;(5)預計生存時間＞3個月;(6)年齡18～70歲;(7)未經抗腫瘤治療，或既往經手術、化療、放療和生物治療后4 w以上而出現腦轉移者;(8)治療前血常規以及肝腎功能基本正常;(9)患者自愿接受治療，并于治療前簽署放化療同意書。

1.2 對象 2005年1月至2010年1月共有46例NSCLC腦轉移患者入組，男26例(56.5%)，女20例(43.5%);年齡35～70歲，中位年齡54歲;腺癌43例(93.5%)，肺泡細胞癌2例(4.3%)，腺鱗癌混合型1例(2.2%);不吸煙18例(39.1%)，吸煙28例(60.9%);初診時即發現腦轉移35例(76.1%)，治療中出現腦轉移11例(23.9%);單發腦轉移12例(26.1%)，多發腦轉移34例(73.9%)。同步組23例，年齡38～70歲，中位年齡49.5歲;序貫組23例，年齡39～69歲，中位年齡5l歲。同步組和序貫組患者一般資料比較差異均無統計學意義(均P＞0.05)。見表1。

1.3 治療方法 所有患者均采用培美曲塞(500 mg/m2，d1)聯合順鉑(40mg/m2，d1～3)21 d為1個療程，全身化療4個周期。首次化療前7天肌注維生素B12 1 000 μg，并每天口服葉酸400 μg。培美曲賽給藥前1 d、當天、后1 d口服地塞米松9 mg。同步組全身化療同步腦放療;序貫組有中樞神經癥狀的患者先行腦放療再行全身化療，無中樞神經癥狀的患者先行全身化療再行腦放療。腦放療前再行腦MRI，若腦內轉移灶完全緩解(CR)，取消腦放療計劃。腦放療采用6 MV-X線行90°及270°兩野水平對穿照射全腦照射(WBRT)，全腦劑量30～40 Gy，分割劑量2 Gy/次，5次/w，共3～4 w。全腦放療后對轉移病灶局部加量，照射范圍包括轉移灶周圍1～1.5 cm，采取6 MV-X線局部加量6～10 Gy，分割劑量同前。轉移灶總量36～50 Gy。治療過程中，根據具體需要給予 20%甘露醇250 ml加5～10 mg地塞米松脫水抗炎治療。所有患者疾病進展后均進行解救治療，如化療、分子靶向治療，或者給予最佳支持治療等。

1.4 療效和毒副反應評價 采用1981年世界衛生組織(WHO)實體瘤療效評定標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/可評價病例數×100%。無進展生存期(PFS)是指自患者入組治療首日起至疾病復發或進展或因任何原因死亡的時間間隔(以發生在先的事件計算)。總生存期(OS)是指自患者入組治療日起至因任何原因導致的死亡日。毒副反應按照美國國立癌癥研究所常見毒性副反應標準(NCICTC 2.0版)評價。

1.5 隨訪 采用回院復查、電話和信函的方式進行隨訪，隨訪至2011年11月1日，中位隨訪時間11個月，隨訪率88.4%。

1.6 統計學方法 應用SPSS15.0統計軟件進行分析。兩組數據組間差異用t檢驗或Fisher精確概率法比較，生存率計算采用Kaplan-Meier法，組間生存率比較采用Log rank檢驗。

2 結果

2.1 治療完成情況 序貫組23例患者全部完成治療計劃;同步組有22例患者完成治療計劃，1例患者因1個周期化療后無法耐受化療而行WBRT，未行療效評價。同步組有3例腦轉移≥2個的患者，序貫組有7例腦轉移≥2個的患者，在行全腦放療后因病灶較局限追加劑量10～16 Gy或行適形放療，劑量16～20 Gy/4～5次，經檢驗兩組均衡(P＞0.05)。

2.2 全組療效情況 全組PR 11例，SD 19例，PD 15例，總體ORR為24.4%。全組腦轉移灶CR 4例，PR 11例，SD 22例，PD 8例，ORR為33.3%，差異均無統計學意義(均P＞0.05)。全組中位PFS為3.67個月，MST為16.7個月，1年和2年總生存率分別為56%和25.4%。

2.3 同步組和序貫組的療效比較 見圖1，表2。同步組和序貫組全身病灶、腦轉移灶的ORR差異均無統計學意義(均P＞0.05)。同步組和序貫組中位PFS分別為4個月和5個月，MST分別為17個月和14個月，差異均無統計學意義(P=0.397)。同步組和序貫組的1年生存率分別為56.7%和50.8%(P=0.401)，2年生存率分別為38.4%和20.1%，同步組明顯優于序貫組(P=0.009)。

2.4 毒副反應 主要毒副反應為血液學毒性、惡心、嘔吐和脫發，多為I～Ⅱ度。經對癥處理，患者均恢復正常。同步組和序貫組白細胞減少的發生率比較，差異有統計學意義(P=0.029);而血紅蛋白減少和血小板減少的發生率比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表2 同步組和序貫組的近期療效比較(n)

表3 兩組患者的血液學毒副反應〔n(%)，n=23〕

圖1 同步組和序貫組患者的生存曲線

3 討論

肺癌患者出現腦轉移多提示預后不良，且常伴有全身其他部位的轉移，如骨、肝轉移、腎上腺等，所以局部治療聯合全身治療既可提高顱內腫瘤的控制率還能改善全身癥狀〔7，8〕。全腦放射治療(WBRT)為腦轉移的一線治療方法，尤其對多發腦轉移瘤及有中樞神經癥狀的腦轉移患者，WBRT是有效的姑息治療手段，可通過提高靶區劑量和(或)減少靶區周圍正常組織的受量來提高腫瘤的局部控制率，能明顯改善患者癥狀，提高生活質量，延長生存期。

國外文獻報道，化療對NSCLC腦轉移患者具有一定的療效〔1，6〕，顱內轉移灶的反應率為 35%～50%〔9〕。顱內轉移灶反應率明顯高于全身病灶，這與本研究的結果一致。培美曲賽為新一代的抗代謝藥，通過阻斷嘌呤和嘧啶合成酶使細胞分裂停止在S期，從而抑制腫瘤細胞的生長，因較好的治療效果和較小的副反應已被確定為晚期NSCLC(非鱗癌)的標準用藥之一。研究已證實，發生腦轉移后，腦轉移灶局部的血腦屏障已被打開，但全身化療后到達腦轉移灶內的化療藥物濃度不詳，化療對腦轉移的治療作用尚未完全確定，所以單純全身化療仍有其局限性。對于腦轉移患者，全身化療與WBRT之間的最佳聯合治療模式尚不明確?？偨Y近年來關于全身化療聯合WBRT治療NSCLC腦轉移的研究，結果顯示，治療腦轉移的ORR為29%～78.5%，MST為4.4～11.3個月，1年生存率為40%左右〔10～12〕。Kim 等〔10〕研究結果顯示，WBRT 序貫全身化療組的MST為58.1 w，較單純WBRT組(19 w)明顯延長(P＜0.001)。另一項回顧性研究顯示，初治NSCLC腦轉移患者腦放療后行全身化療，MST為7個月，1年生存率為23%〔11〕。以上研究結果均提示，單純WBRT的療效不如全身化療聯合WBRT。本研究結果提示全身化療聯合腦放療可延長NSCLC腦轉移患者的生存。本組的生存期較文獻報道明顯延長，其原因可能與我們對部分患者采用了全身化療同步腦放療有關，而上述文獻報道的WBRT與全身化療聯合的方式為WBRT序貫全身化療。提示同步組治療腦轉移灶的ORR優于序貫組，但組間差異無統計學意義，這可能與樣本量不足有關。因此，本研究結果支持采用全身化療同步腦放療治療NSCLC腦轉移患者。

在本研究中，與序貫組比較，同步組患者的耐受性更佳，分析其原因，可能是同步組的肺原發灶和腦轉移灶同時受到控制，患者的一般情況迅速改善，導致對治療的耐受性提高?？傊?，本研究結果表明，全身化療聯合同步腦放療能明顯改善NSCLC腦轉移患者的2年生存率，這對晚期NSCLC腦轉移患者不失為一種較好的治療模式。

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11 Kim JH.Kim HS，Kwon JH，et al.Systemic chemotherapy after cranial irradiation in patients with brain metastases from non-small cell lung cancer:a retrospective study〔J〕.Lung Cancer，2009;63(3):405-9.

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