吡柔比星與表柔比星在乳腺癌新輔助化療中的成本-效果分析

于飛，濮潤(rùn)，崔一民，2，史錄文，3#（.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京009；2.北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，北京 00034；3.北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心，北京 009）

乳腺癌是常見的女性惡性腫瘤之一。乳腺癌新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy，NCT），即術(shù)前化療，具有降低腫瘤分期，提高可手術(shù)率和生存率等優(yōu)點(diǎn)[1，2]，是乳腺癌臨床治療策略的重大進(jìn)展之一，已在國(guó)內(nèi)、外廣泛應(yīng)用。抗菌藥物類腫瘤治療藥在腫瘤化療藥物中占有重要地位，其中吡柔比星（Pirarubicin）與表柔比星（Epirubicin）同屬于蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌藥物[3]，近年來更成為腫瘤治療中不可或缺的藥物。二者都以DNA為靶作用部位，直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)或DNA合成，使其在G2期細(xì)胞周期終止，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[4，5]。

近年來，我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率明顯增高[6]。隨著腫瘤患者人數(shù)的增加，治療費(fèi)用也在不斷上漲。腫瘤在嚴(yán)重影響生命健康的同時(shí)，也給患者家庭、社會(huì)和國(guó)家?guī)沓林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究[7]顯示，惡性腫瘤已成為我國(guó)人群經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最高的慢性非傳染性疾病。因此，臨床在選擇治療方案時(shí)，不僅要考慮藥物的療效與安全性，同時(shí)也要考慮經(jīng)濟(jì)上的可負(fù)擔(dān)性。本文通過對(duì)比吡柔比星與表柔比星為主的乳腺癌新輔助化療方案的成本-效果，為臨床經(jīng)濟(jì)適當(dāng)?shù)睾侠硎褂没熕幬镏委熑橄侔┨峁┮罁?jù)，以促進(jìn)藥物資源的有效利用。

表1 一般資料比較Tab 1 Comparison of general information

表2 2組具體化療方案比較Tab 2 Comparison of material chemotherapy between 2 groups

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采取回顧分析法，選擇2008年1月－2009年12月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺癌患者441例進(jìn)行新輔助化療。收集其住院及門診的病歷資料，匯總統(tǒng)計(jì)所有病例的臨床癥狀、體征、各項(xiàng)檢查結(jié)果、診斷結(jié)果、治療方案、手術(shù)情況等。參考《乳腺癌臨床實(shí)踐指南》2009年版[8]的乳腺癌判定標(biāo)準(zhǔn)，全部均經(jīng)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查或空芯針活檢或其他組織學(xué)檢查證實(shí)；術(shù)前經(jīng)吡柔比星+環(huán)磷酰胺+氟尿嘧啶方案（CTF）或表柔比星+環(huán)磷酰胺+氟尿嘧啶方案（CEF）進(jìn)行4個(gè)周期的新輔助化療，有明確評(píng)估結(jié)果的病例；既往未行任何放化療及內(nèi)分泌治療；不伴有其他惡性腫瘤或嚴(yán)重臟器疾患；Karnofsky評(píng)分在70分以上、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評(píng)分為0分。排除有嚴(yán)重臟器疾患、其他惡性腫瘤及妊娠期婦女；有腫瘤發(fā)病史患者；依從性差，不能按要求接受治療及隨訪者；治療期間合并使用其他可能影響療效觀察藥物的患者。將符合標(biāo)準(zhǔn)的188例患者，按治療方案的不同分為CTF組（91例）和CEF組（97例）。CTF組年齡（45.69±8.324）歲，CEF組年齡（49.36±8.788）歲。2組在年齡、絕經(jīng)情況、疾病組織學(xué)分級(jí)、腫瘤TNM分期（2003版美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)[9]標(biāo)準(zhǔn)）及激素受體等情況方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2 治療方法

CTF組：環(huán)磷酰胺（CTX，江蘇恒瑞制藥有限公司）500 mg·m－2，氟尿嘧啶（5-FU，上海旭東海普藥業(yè)有限公司）450～650 mg·m－2，吡柔比星（THP，深圳萬樂藥業(yè)有限公司）30～50 mg·m－2，靜脈滴注；CEF組：CTX（江蘇恒瑞制藥有限公司）500 mg·m－2，5-FU（上海旭東海普藥業(yè)有限公司）450～650 mg·m－2，表柔比星（EPI，無錫輝瑞制藥有限公司）50～100 mg·m－2，靜脈滴注。

2組每進(jìn)行1次化療，口服維生素B6片（1 000 mg）、維生素C片（6 g）、葡醛內(nèi)酯片（5 000 mg）、雙環(huán)醇片（450 mg）、昂丹司瓊片（40～80 mg），靜脈滴注地塞米松（10 mg）、維生素C（3 g）、托烷司瓊（10 mg）等，進(jìn)行輔助用藥預(yù)防不良反應(yīng)。劑量和用法根據(jù)患者具體情況各有不同。

2組化療方案均采用21 d或28 d為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。每個(gè)療程第1天，第1、3天，第1、5天或第1、8天給藥。2組具體化療方案比較見表2。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

新輔助化療前、后，通過臨床體檢、B超或MRI等檢查手段測(cè)量腫瘤原發(fā)灶體積及淋巴結(jié)情況。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：按照世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行療效評(píng)估。病理學(xué)完全緩解（pCR）：手術(shù)標(biāo)本中原發(fā)腫瘤區(qū)已無浸潤(rùn)癌細(xì)胞；臨床完全緩解（cCR）：臨床檢查腫瘤完全消失；臨床部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積減少＞50%；病情穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積減少＜50%，或增加＜25%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最大直徑與其最大

垂直徑的乘積增加＞25%。總有效率＝（pCR例數(shù)+cCR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 安全性評(píng)價(jià)

按WHO化療毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將毒性分級(jí)為0～Ⅳ度。每2周進(jìn)行1次血常規(guī)檢查，每個(gè)療程進(jìn)行1次血液生化檢查等，進(jìn)行2種藥物的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

由經(jīng)過培訓(xùn)的2位數(shù)據(jù)錄入員獨(dú)立錄入臨床病例報(bào)告表中所有數(shù)據(jù)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)排除錄入錯(cuò)誤，同時(shí)實(shí)施邏輯查錯(cuò)。其后再隨機(jī)抽取5%～10%的數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)進(jìn)行人工核對(duì)以保證數(shù)據(jù)錄入質(zhì)量。

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，根據(jù)數(shù)據(jù)本身特征進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2及其他非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 2組不良反應(yīng)比較（n，%）Tab 4Comparison of ADRs between 2 groups（n，%）

表5 2組成本比較（元）Tab 5Comparison of cost between 2 groups（yuan）

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

2種治療方案的總有效率和pCR率，經(jīng)Pearsonχ2檢驗(yàn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 2組方案療效比較（n，%）Tab 3Comparison of efficacy between 2 groups（n，%）

2.2 不良反應(yīng)

2種治療方案均有一定程度的骨髓抑制。其中，白細(xì)胞、粒細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白下降發(fā)生率較高，血小板減少的發(fā)生率略低。2組除中性粒細(xì)胞下降、血紅蛋白減少不良反應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）外，其余不良反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其中，CTF組中性粒細(xì)胞下降嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與CEF組比較，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。所有發(fā)生不良反應(yīng)的病例，經(jīng)相應(yīng)的升白、補(bǔ)血、退燒、抗菌藥物等處理后癥狀緩解或消失，仍完成整個(gè)療程。無因不良反應(yīng)而中斷治療患者。2組不良反應(yīng)比較詳見表4。

2.3 成本的確定

成本是指人們所關(guān)注的某一特定方案或藥物治療所消耗的資源價(jià)值，包括直接成本、間接成本和隱性成本。直接成本包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本。直接非醫(yī)療成本包括家屬陪護(hù)、食宿、交通等費(fèi)用，受個(gè)別條件影響差別較大，且不易統(tǒng)計(jì)，本研究?jī)H將家屬陪護(hù)費(fèi)用計(jì)算在內(nèi)。間接成本指因疾病造成的缺勤、勞動(dòng)力下降或喪失、死亡等引起的損失。由于患者ECOG體力狀況評(píng)分基本為0分，即可以正常活動(dòng)，故誤工費(fèi)僅計(jì)算住院及門診當(dāng)日范圍內(nèi)。另外，隱性成本指藥物治療給患者帶來的痛苦和生活不便等，無法用貨幣確切表示，由于本研究是回顧性研究，無法對(duì)隱形成本進(jìn)行測(cè)評(píng)，故不計(jì)算在內(nèi)。

患者完成全部新輔助化療的總成本＝治療藥品價(jià)格×藥品用量+單次治療費(fèi)×治療服務(wù)次數(shù)+材料費(fèi)×材料用量+床位費(fèi)×天數(shù)+護(hù)理費(fèi)×護(hù)理服務(wù)次數(shù)+其他檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目單位成本×項(xiàng)目服務(wù)次數(shù)+間接成本。藥品、實(shí)驗(yàn)室檢查、其他檢查、治療費(fèi)用等各項(xiàng)價(jià)格按2009年北京市統(tǒng)一醫(yī)療服務(wù)價(jià)格計(jì)算。

其中，化療方案的治療檢查成本及不良反應(yīng)的治療檢查成本等，均以各項(xiàng)形式分配到藥品、材料、治療費(fèi)用、住院費(fèi)用、護(hù)理費(fèi)、相應(yīng)的其他檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查費(fèi)用等項(xiàng)目中去，不再單列項(xiàng)進(jìn)行計(jì)算。故因不良反應(yīng)而產(chǎn)生的費(fèi)用變化，在此次研究中只能從整體的治療成本上來體現(xiàn)。

所有數(shù)據(jù)均在2008－2009年間收錄，藥品價(jià)格及其他價(jià)格無變化。新輔助化療時(shí)間較短，一般為4個(gè)月以內(nèi)。基于數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與計(jì)算的方便原則，本研究不對(duì)藥品成本做貼現(xiàn)研究。2種方案的總成本統(tǒng)計(jì)結(jié)果經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，有顯著性差異（P＜0.05）。其中，藥品總費(fèi)用、化療藥物成本、檢查費(fèi)及總費(fèi)用均有顯著性差異（P＜0.05），而其他成本無顯著性差異（P＞0.05），詳見表5。

2.4 成本-效果分析

成本-效果分析是藥物經(jīng)濟(jì)分析與評(píng)價(jià)的基本方法之一，即從衛(wèi)生計(jì)劃方案的成本和效果方面對(duì)其經(jīng)濟(jì)效果進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)。成本-效果比（C/E）即每提高1個(gè)有效率百分點(diǎn)所需花費(fèi)的成本。增量成本-效果比（ΔC/ΔE）則是每增加1個(gè)單位效果所花費(fèi)的增量成本，以成本較低的CTF方案為參照，進(jìn)行增量成本-效果比較。2種化療方案的成本-效果分析見表6。

表6 成本-效果分析Tab 6 Analysis of cost-effectiveness

由表6可知，CTF方案的成本-效果比（198.59）遠(yuǎn)低于CEF方案（248.73），表明乳腺癌新輔助化療獲得相同的效果，CTF方案所需成本更低，CTF化療方案的藥物經(jīng)濟(jì)性更優(yōu)。

2.5 敏感度分析

敏感度分析（Sensitivity analysis）是經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中最廣泛采用的處理不確定因素的一種方法，是評(píng)價(jià)經(jīng)濟(jì)學(xué)模型可靠性的一個(gè)過程。它通過幾個(gè)主要變量在一定范圍內(nèi)的變動(dòng)，分析檢查對(duì)結(jié)果帶來的影響，是否會(huì)影響到結(jié)果或結(jié)論的穩(wěn)定性。假設(shè)吡柔比星的價(jià)格上調(diào)20%，進(jìn)行敏感度分析，結(jié)果見表7。

表7 敏感度分析Tab 7 Analysis of sensitivity

由表7可知，當(dāng)吡柔比星的價(jià)格上調(diào)20%時(shí)，其成本-效果比（214.88）仍比CEF方案（248.73）低，表明CTF方案的藥物經(jīng)濟(jì)性更具優(yōu)勢(shì)。

3 討論

本研究抽取北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院188例乳腺癌患者，采用回顧性病例對(duì)照方法，研究了CTF或CEF方案進(jìn)行4個(gè)周期的新輔助化療的臨床效果。結(jié)果表明，2種化療方案均較滿意且無顯著性差異（P＞0.05）。對(duì)2種方案進(jìn)行成本-效果分析發(fā)現(xiàn)，CTF方案的化療成本較低，成本-效果比更低，表明吡柔比星為主的輔助化療方案更具有經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢(shì)。

由表5可知，2種方案的非藥品成本除檢查費(fèi)用外無顯著性差異（P＞0.05），故影響總成本的主要因素是藥品成本。其中，吡柔比星的非化療用藥品成本略高，分析原因應(yīng)為其不良反應(yīng)發(fā)生率略高于表柔比星。但影響藥品成本差異的決定性因素是化療藥物的價(jià)格，吡柔比星方案比表柔比星方案節(jié)省6 000余元。

本研究在病例的入組上，設(shè)定入組條件為以CTF或CEF方案進(jìn)行21 d或28 d為1個(gè)周期的治療，共4個(gè)周期。但在實(shí)際臨床中，若以上述2種方案治療1～2個(gè)周期后，由于不良反應(yīng)無法耐受或經(jīng)MRI或B超進(jìn)行評(píng)效，結(jié)果顯示無效時(shí)，臨床醫(yī)師會(huì)根據(jù)實(shí)際情況改用其他治療方案。而本研究的入組條件設(shè)定未將此類病例入組，臨床效果和不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)存在一定偏倚，有效性相對(duì)偏高，不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)偏低。但是2組同時(shí)存在這樣的情況，故對(duì)比較的結(jié)果影響不大。

由于本研究是回顧性研究，受客觀條件限制較大，無法測(cè)算隱性成本及效用值。而對(duì)于腫瘤這樣一種影響患者生存質(zhì)量的疾病來說，生存質(zhì)量及效用是十分重要的。本研究的化療均在門診進(jìn)行，故對(duì)輕度不良反應(yīng)，即無住院處理記錄的不良反應(yīng)治療無法進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，此部分?jǐn)?shù)據(jù)的缺失可能會(huì)對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率及成本有一定影響。在療效與成本的分析方面，由于病例取自2008－2009年間，且每例患者總療程共約4個(gè)月，未進(jìn)行貼現(xiàn)處理，結(jié)果可能有一定的偏差。本研究和資料收集僅限于一家醫(yī)院，多中心研究未能開展，因此外推有一定限制。

此項(xiàng)研究目的不是簡(jiǎn)單的降低醫(yī)療成本，而是為促進(jìn)合理用藥，確保藥物資源能夠得到充分利用，以實(shí)現(xiàn)患者健康狀況的最大程度改善。研究結(jié)果一方面讓更多的醫(yī)師能夠在保證療效的基礎(chǔ)上，更多考慮患者的支付能力，選擇更經(jīng)濟(jì)的藥物，減少疾病負(fù)擔(dān)；另一方面提供給政策的決策者更多的藥物經(jīng)濟(jì)性的信息，在基本藥物遴選和各級(jí)醫(yī)療保險(xiǎn)目錄遴選時(shí)有據(jù)可依，促進(jìn)國(guó)家的公共衛(wèi)生資源得到更加充分的利用。在藥品具有同等醫(yī)療效果的前提下，降低藥費(fèi)在醫(yī)療費(fèi)用中的比重，減輕患者疾病負(fù)擔(dān)，避免醫(yī)療資源的浪費(fèi)。同時(shí)，總體上降低“社保”支出費(fèi)用，提高“社保”費(fèi)用使用率，從整體上控制藥品費(fèi)用的增加，實(shí)現(xiàn)衛(wèi)生資源的優(yōu)化配置，發(fā)揮最大的社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益。

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