肺癌患者凝血四項和腫瘤標(biāo)志物的變化與臨床治療和預(yù)后的關(guān)系

辛英才 馬綱骍 陳洪昌 宋靜杰 宋志英 趙意

我們的工作是觀察凝血四項和腫瘤標(biāo)志物的變化在肺癌與非腫瘤患者之間的差別，并且分析其與治療和預(yù)后的關(guān)系，為今后惡性腫瘤的治療和預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組共147例肺癌患者，均為我院自2008年1月至2010年1月收治的患者，年齡31～85歲，平均63歲。隨機分為腫瘤組和非腫瘤組。非腫瘤組51例，男37例，女14例，年齡32～76歲，平均年齡60歲。其中胸部損傷10例，肺感染10例，冠心病15例，風(fēng)心病5例，先心病4例，胸壁結(jié)核4例，自發(fā)性氣胸3例。腫瘤組患者96例，男74例，女22例，年齡31～85歲，平均年齡64歲。其中肺癌68例(鱗癌45例，腺癌16例，小細(xì)胞癌1例，未分化癌6例)，食管癌20例(鱗癌17例，混合腺癌3例)，賁門癌8例。診斷根據(jù)CT、內(nèi)窺鏡和組織學(xué)病理檢查做出。肺癌的病理分型是根據(jù)世界衛(wèi)生組織肺癌分類標(biāo)準(zhǔn)修訂版來分型。被證實遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的患者59例，占腫瘤組61.5%。治療方法無選擇病例，隨機進行;其中手術(shù)患者16例，占16.7%;化療患者68例，占70.8%，化療方案為 MVP(絲裂霉素、長春酰胺、順鉑或卡鉑);放療患者3例，占3.1%;其他治療(包括支持營養(yǎng)、免疫調(diào)節(jié)、中醫(yī)藥等)9例。在96例腫瘤組患者中，87例獲得隨訪，隨訪率91%，隨訪時間4～24個月，平均15個月，死亡30例。

1.2 方法 對所選患者包括腫瘤組和非腫瘤組，入院時進行11項檢測:凝血四項(纖維蛋白原FIB、凝血酶原時間PT、激活凝血活酶時間APTT、凝血酶時間TT)，腫瘤標(biāo)志物(癌胚抗原CEA、鐵蛋白SF、甲胎蛋白AFP、糖類抗原50 CA50)以及C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血小板(BPC)和紅細(xì)胞壓積(HCT)。

1.2.1 檢測方法 凝血四項檢測應(yīng)用ACL-3000全自動血凝分析儀(美國Coulter)檢測。腫瘤標(biāo)志物檢測用mini VIDAS自動熒光酶標(biāo)分析儀(法國bio Merieux)，采用酶聯(lián)免疫吸附ELISA法測定。

1.2.2 統(tǒng)計學(xué)方法 本組統(tǒng)計設(shè)計為前瞻性成組調(diào)查設(shè)計，采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包處理，對各組間差異采用單因素方差分析;對有無轉(zhuǎn)移組和不同腫瘤病理分型各組的血液指標(biāo)檢測，采用非參數(shù)Kruskal-Wallis等級分布概率法檢驗，臨界值用中位數(shù)分組。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤組與非腫瘤組凝血四項指標(biāo)方差分析結(jié)果 凝血四項指標(biāo)的腫瘤組與非腫瘤組方差分析比較，血小板和紅細(xì)胞壓積兩組間無差異。腫瘤組Fib、APTT和PT明顯高于非腫瘤組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，表明腫瘤組患者血液具有高凝狀態(tài)(表1)。

表1 腫瘤組和非腫瘤組凝血指標(biāo)方差分析組間比較結(jié)果±s)

表1 腫瘤組和非腫瘤組凝血指標(biāo)方差分析組間比較結(jié)果±s)

項目 分組 例數(shù) 均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 95%可信區(qū)間 P值*51 14.10±2.14 13.4969-14.7031 96 5.43±2.04 5.0120-5.8404 ＜0.01非腫瘤組 51 3.82±1.48 3.4035-4.2338激活凝血活酶時間APTT(s) 腫瘤組 96 29.59±2.05 29.1745-30.0067 ＜0.01非腫瘤組 51 32.89±4.44 31.6390-34.1374凝血酶時間TT(s) 腫瘤組 96 12.23±9.46 10.3111-14.1430 =0.512非腫瘤組 51 13.12±2.59 12.3868-13.8446凝血酶原時間PT(s) 腫瘤組 96 12.68±0.65 12.5476-12.8107 ＜0.01非腫瘤組纖維蛋白原FIB(g/L) 腫瘤組

2.2 腫瘤組與非腫瘤組腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)方差分析結(jié)果 腫瘤標(biāo)志物的腫瘤組和非腫瘤組方差分析比較結(jié)果顯示，該5項標(biāo)志物腫瘤組明顯高于非腫瘤組，兩組間差異顯著，其中CEA、CA-50和SF差異有統(tǒng)計學(xué)意義P≤0.01(表2)。

2.3 凝血指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物與腫瘤轉(zhuǎn)移和治療方法及腫瘤病理分型的關(guān)系 采用非參數(shù)Kruskal-Wallis等級分布概率法檢驗有無轉(zhuǎn)移分組和不同治療方法分組中凝血指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物的比較，結(jié)果顯示有轉(zhuǎn)移組Fib和CEA明顯高于無轉(zhuǎn)移組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

而進行手術(shù)治療的16例患者均在無轉(zhuǎn)移組中，表明惡性腫瘤患者Fib和CEA偏低預(yù)后較好。腫瘤病理分型分組的凝血指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物的各組之間比較顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。

表2 腫瘤組和非腫瘤組腫瘤標(biāo)志物方差分析組間比較結(jié)果±s)

表2 腫瘤組和非腫瘤組腫瘤標(biāo)志物方差分析組間比較結(jié)果±s)

注:組間比較差異顯著

項目 分組 例數(shù) 均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 95%可信區(qū)間 P值CA-50(ng/ml) 腫瘤組96 10.27±11.14 7.93-12.63 =0.001非腫瘤組 51 4.34±7.63 2.20-6.49 c反應(yīng)蛋白CRP(μg/dl) 腫瘤組 96 52.53±6.01 40.65-64.41 =0.023非腫瘤組 51 31.20±5.37 20.39-42.01癌胚抗原CEA(μg/L) 腫瘤組 96 11.43±2.57 8.31-14.56 =0.001非腫瘤組 51 3.77±1.67 2.41-5.13甲胎蛋白AFP(ng/ml) 腫瘤組 96 15.03±10.87 12.66-17.41 =0.038非腫瘤組 51 11.51±6.36 9.72-13.30血清鐵蛋白SP(ng/ml) 腫瘤組 96 261.46±154.3 230.0-292.9 ＜0.001非腫瘤組 51 139.13±117.3 105.0-172.3*

表3 有轉(zhuǎn)移與無轉(zhuǎn)移組凝血指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物的比較(R)

表4 腫瘤病理分型分組凝血指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物的比較(R)

3 討論

血液的高凝狀態(tài)與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系，惡性腫瘤患者的血液多存在明顯的高凝狀態(tài)[1～3]，本研究結(jié)果支持這一觀點。這種改變與腫瘤的進展和患者的生存有密切聯(lián)系[4]。

研究表明，許多腫瘤細(xì)胞可分泌促凝活性物質(zhì)[5]，鱗狀細(xì)胞癌還能刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生過多的纖維蛋白原[6]。同時，癌細(xì)胞對組織的破壞亦可使組織因子釋放，激活凝血過程，所以癌癥患者易出現(xiàn)高凝狀態(tài)。而纖維蛋白原含量的增高更使高凝狀態(tài)加劇。

高凝狀態(tài)不僅促使血栓形成，導(dǎo)致血栓栓塞性疾病[7]，而且高凝時血流緩慢，腫瘤細(xì)胞不受切應(yīng)力對其殺滅的影響，反而形成血栓，借助纖維蛋白原的粘附作用，附著在血小板或內(nèi)皮上，促使腫瘤的轉(zhuǎn)移[8]。纖維蛋白原尚可構(gòu)成瘤核的基質(zhì)，并且彌散于血管外的腫瘤細(xì)胞與組織之間，在一定程度上保護了腫瘤細(xì)胞不受抗體、化療藥物等的殺傷[9]。

本研究結(jié)果表明，惡性腫瘤患者血漿Fib水平比一般疾病顯著增高，APTT及PT值縮短，血液呈高凝狀態(tài)，而且有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者Fib水平更高。通過對96例肺癌有轉(zhuǎn)移和無轉(zhuǎn)移患者、不同治療方法的Fib及CEA水平的比較，發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移的患者Fib和CEA水平顯著高于無轉(zhuǎn)移者，而且隨患者病情惡化程度增高而升高，提示預(yù)后不良;而進行手術(shù)患者均包括在無轉(zhuǎn)移組中，其血液的Fib和CEA水平顯著低于其他治療組。因此術(shù)前同時檢測血液的Fib和CEA水平，有助于預(yù)測肺癌患者病情發(fā)展[10]，對于臨床使用化療藥物干預(yù)治療的劑量和時機具有重要的指導(dǎo)意義。

我們的結(jié)果分析表明，CEA和Fib一樣與腫瘤的轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，有轉(zhuǎn)移者血液CEA明顯增高，我們觀察到，在隨訪期間死亡的30例患者均包括在轉(zhuǎn)移組中，提示預(yù)后不良，說明聯(lián)合檢測血液Fib和CEA對預(yù)測病情的發(fā)展和選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄓ兄匾膮⒖純r值[11]。

我們的結(jié)果提示，肺癌患者存在血液高凝狀態(tài)，伴有轉(zhuǎn)移和晚期患者凝血系統(tǒng)紊亂更加嚴(yán)重。如何降低惡性腫瘤患者血漿中的Fib水平，改善血液高凝狀態(tài)，可能是防治腫瘤的一個重要環(huán)節(jié)[12];同時提示，術(shù)前同時檢測血液的Fib和CEA水平，有助于預(yù)測肺癌患者病情發(fā)展[13]，對于臨床使用化療藥物干預(yù)治療的劑量和時機具有重要的指導(dǎo)意義[14]。由此可見，血漿Fib和CEA含量的變化，可考慮作為判斷患者病情演變及評估治療效果的參考指標(biāo)。

[1]Marinho FCA，Takagaki TY.Hypercoagulability and lung cancer.J.Bras Pneumol，2008，34(5):312-322．

[2]Akl EA，Doormaal FFV，Barba M，et al．Parenteral anticoagulation may prolong the survival of patients with limited small cell lung cancer:a Cochrane systematic review.Journal of Experimental＆Clinical Cancer Research，2008，27:4-14．

[3]Offersen BV，Pfeiffer P，Andreasen P，et al．Urokinase plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type-1 in nonsmall-cell lung cancer:relation to prognosis and angiogenesis.Lung Cancer，2007，56(1):43-50．

[4]Niers TM，Brüggemann LW，Klerk CP，et al．Differential effects of anticoagulants on tumor development of mouse cancer cell lines B16，K1735 and CT26 in lung.Clin Exp Metastasis，2009，26(3):171-178．

[5]Akl EA，Kamath G，Kim SY，et al．Oral anticoagulation may prolong survival of a subgroup of patients with cancer:a cochrane systematic review.J Exp Clin Cancer Res，2007，26(2):175-184．

[6]Tomimaru Y，Yano M，Takachi K，et al.Plasma D-dimer levels show correlation with number of lymph node metastases in patients with esophageal cancer.J Am Coll Surg，2006，202(1):139-145．

[7]Lee A，Levine M.Treatment of venous thromboembolism in cancer patients.Cancer Control，2005，12(Suppl 1):17-21．

[8]Palumbo JS，Talmage KE，Massari JV，et al．Platelets and fibrinogen increase metastatic potential by impeding nature killer cell-mediated elimination of tumor cells.Blood，2005，105(1):178-185．

[9]Marinho FCA，Takagaki TY.Hypercoagulability and lung cancer.J Bras Pneumol，2008，34(5):312-322．

[10]Tomita M，Matsuzaki Y，Edagawa M，et al.Prognostic significance of preoperative serum carcinoembryonic antigen levels in lung adenocarcinoma but not squamous cell carcinoma.Ann Thorac Cardiovasc Surg，2004，10(2):76-80．

[11]Vorob'eva EO，Akhvlediani MV，Emukhvari MG，et al．The effect of chemotherapy treatment on hemostasis of patients with lung cancer.Georgian Med News，2008，(162):40-46．

[12]Stinchcombe TE，Socinski MA.Current treatments for advanced stage non-small cell lung cancer.Proc Am Thorac Soc，2009，6(2):233-241．

[13]Koldas M，Gummus M，Seker M，et al．Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor levels in patients with non-small-cell lung cancer.Clin Lung Cancer，2008，9(2):112-115．

[14]Goldin-Lang P，Tran QV，F(xiàn)ichtner I，et al，Tissue factor expression pattern in human non-small cell lung cancer tissues indicate increased blood thrombogenicity and tumor metastasis.Oncol Rep，2008，20(1):123-128．