不同劑量米非司酮治療更年期功血療效的研究

馬俊慧

更年期功血是由于更年期婦女卵巢功能逐漸退化，剩余卵泡對于垂體促性腺激素的反應性低下，從而失去正常女性激素的周期性變化出現的不規律陰道出血。臨床常見癥狀為子宮不規則出血，月經周期紊亂，甚至大出血。米非司酮治療更年期功血報道屢見不鮮，但臨床用藥劑量及療程存在較大爭異。本文擬討論小劑量米非司酮治療更年期功血的療效及其副作用報告如下。

1 臨床資料

1.1 入選病例 2008年7月至2011年11月對我院均經婦科B超檢查、診斷性刮宮子宮內膜病理檢查、女性內分泌激素檢查以及宮腔鏡檢查確診。更年期功血患者267例隨機分為3組，觀察1組90例，觀察2組90例，對照組87例。3組年齡、身高、體重、孕產次均無統計學差異?；颊咧椴⑼狻?/p>

1.2 排除病例 所有病例均行診斷性刮宮，排除內膜惡性病變。①在接受本治療前1年內接受過其他激素治療。②服用米非司酮禁忌證。③子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、子宮內膜癌等器質性疾病。④治療前查肝腎功能異常，血常規除紅細胞計數及血紅蛋白值低于正常外，白細胞、血小板計數不正常。

1.3 方法 觀察1、2組均分別給予米非司酮(浙江仙居制藥股份有限公司生產)6.25 mg、12.5 mg口服，1次/d;對照組于月經周期第15天服用甲羥孕酮8 mg，1次/d，連服10日，療程均為3個月。用藥期間每月復診1次，觀察患者月經情況及有無異常子宮出血，同時了解藥物副作用:惡心、嘔吐、疲乏無力、色素沉著、低血壓、痤瘡、潮熱、盜汗、情緒變化及體重變化等。用藥結束后每3個月復診1次。

1.4 療效判定 停藥后隨訪6個月。治愈:6個月無月經來潮，無異常陰道出血，貧血癥狀好轉;緩解:月經稀發或恢復正常，月經量較前明顯減少，經期縮短;復發:6個月內再次出現月經紊亂，經期延長，貧血癥狀無明顯好轉。

2 結果

3組患者癥狀均得到不同程度緩解，觀察1、2組治愈率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。觀察1、2組復發率明顯低于對照組(P＜0.05)。觀察1、2組之間的治愈率和復發率差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

兩觀察組患者服藥時期間均發生閉經，且無異常出血發生。觀察1、2組患者副反應比較差異有統計學意義(P＜0.05)見表2。3組均未發生皮膚色素沉著、肝功能異常、血糖異常。

表1 3組患者臨床療效比較

表23 組患者副反應比較(例，%)

3 討論

更年期功血是一種雌激素依賴性疾病，米非司酮主要通過降調子宮內膜的雌激素受體和孕激素受體使內膜退化，而達到治療的目的。研究表明米非司酮對子宮內膜的生長有抑制作用。本文認為不同劑量米非司酮治療更年期功血療效相似，但有不同的副作用。

超小劑量(6.25 mg/d)和小劑量(12.5 mg/d)米非司酮用于更年期功血的治療同樣有效，治愈率和復發率無明顯差異，而明顯優于對照組，說明應用超小劑量米非司酮既可抑制子宮內膜生長，從而誘導閉經，又可預防和減少復發。

米非司酮可導致胃腸道癥狀，但其副作用明顯輕于對照組，本文發現觀察2組發生不良反應患者明顯高于觀察1組。說明隨著米非司酮劑量增加，胃腸道反應逐漸增加。但其副作用明顯小于應用孕激素者。

米非司酮是應用于臨床的一種具有抗糖皮質激素、抗孕激素甾體類藥物，其藥理功能主要是子宮內膜受體水平的孕激素拮抗劑，與孕酮受體有親和力，但本身并無孕酮活性，有受體水平拮抗孕酮作用。通過和孕酮受體結合阻斷孕激素發揮作用。有資料表明，米非司酮既能作用于下丘腦抑制LHRH分泌而影響FSH、LH分泌，又能直接作用于垂體抑制FSH、LH的釋放。米非司酮通過對卵巢的直接和(或)間接作用，使排卵延遲，結合其誘導黃體溶解作用，使體內雌孕激素水平下降[1，2]。米非司酮這種很強的非競爭性抗雌激素作用可阻礙子宮內膜對生理雌激素的正常促分裂效應，最終導致子宮內膜萎縮、閉經，同時，米非司酮影響子宮內膜血管生成功能，導致不規則內膜血管生長調控及退化[3]，有資料顯示近絕經期婦女服用米非司酮后可提前閉經[4]。早期米非司酮主要應用于終止早孕、緊急避孕等方面的治療[5]。隨著米非司酮治療范圍的拓寬，因其有促進子宮內膜萎縮的作用，用于治療子宮肌瘤、子宮腺肌病已有較多報道。

臨床應用米非司酮治療功能失調性子宮出血的藥理依據不僅因米非司酮是孕激素受體拮抗劑，通過與孕激素受體結合在受體水平與孕激素相互競爭而發揮其抗孕激素作用，而且在月經周期的不同時間使用米非司酮對女性生殖內分泌的影響是不一樣的。卵泡期使用米非司酮，可以抑制卵巢雌激素分泌，抑制黃體生成激素(LH)峰，從而抑制排卵;排卵后使用米非司酮可以抑制子宮內膜的發育和功能;黃體中、晚期米非司酮可以使子宮內膜退行性變和脫落[6]。據此機制米非司酮可應用于月經周期的不同時期發揮作用治療功能失調性子宮出血。米非司酮對下丘腦-垂體-卵巢軸的調節作用，可導致女性閉經和更年期婦女絕經[7]，因此，對于嚴重功能失調性子宮出血的患者，特別是病程長、出血嚴重已導致患者貧血的病例，采用米非司酮連續周期治療，不僅能夠快速止血，還能使患者在閉經期得以用藥物及飲食治療糾正貧血，從而減少不必要的醫療用血及其帶來的輸血并發癥。此舉值得在基層婦科臨床治療中提倡及推廣。

目前臨床短期或臨時性使用米非司酮是比較安全的，只要醫師提高識別力，可避免或降低不良反應和并發癥的發生率。但長期使用或大劑量使用，可發生抗皮質激素的不良反應，肝功能損害，子宮內膜增殖癥。目前研究的情況來看，連續用藥3～6個月治療功能失調性子宮出血時，僅每日用米非司酮50 mg組出現了抗皮質激素的不良反應，其余25 mg或以下劑量組則未觀察到此反應。對肝功能的損害，無論在50 mg組或25 mg組均有個別患者出現轉氨酶升高，一般在100IU/L以內，均為一過性，停藥后可恢復正常，未發現持續性損害。至于子宮內膜增殖癥也有極少見的報道。因此，每天用藥25 mg或以下劑量連續3～6個月治療功能失調性子宮出血是比較安全的，即使有不良反應也會在停藥后很快恢復，不會對患者造成不良后果。

功能失調性子宮出血的臨床發病率日益增高，由于病因復雜，患者對治療的依從性差異較大，使臨床治療效果不理想，從而造成難治性功能失調性子宮出血的病例有所增加，出血量過多，出血持續時間過長和(或)間隔時間過短，引起患者貧血，繼發感染，精神負擔，甚至需切除子宮[8]，因而給患者身體和心理上都造成很大痛苦。無排卵性功血常用的內分泌治療方法有孕激素內膜脫落法、雌激素內膜生長法及內膜萎縮法[9]，但療效均欠滿意，可能出現病情不穩定及復發的情況，特別是頑固性功血更易復發，如采用孕激素止血過程中可能會出現突破性出血，有部分患者仍達不到止血效果，而且長期應用孕激素的安全性也有待確定[10];應用米非司酮進行治療不僅顯效快，療效好，不良反應小，而且服藥方法簡單，不會因偶然的藥物漏服導致療程中異常出血，從而提高了患者的依從性，達到良好的臨床治療效果，值得在臨床廣泛推廣應用。

[1]朱四軍，趙白鴿，梁衷明.RU486對下丘腦、垂體、卵巢、子宮內膜軸的功能影響.生殖與避孕，1995，15(4):243-248．

[2]廖愛華.米非司酮的作用機制及臨床應用.中國實用婦科與產科雜志，1994，10(1):15-17．

[3]Ghosh D，Kumar PG.Sengupta J.Effect of early luteal phase administration of mifepristone(RU486)on leukaemia inhibitory factor，transforming growth factor beta and vascular endothelial growth factor in the implantation stage endometrium of the rhesus monkey.J Endocrinol，1998，157(1):115-125．

[4]程金華，張玉榮，毛為會.米非司酮治療子宮肌瘤52例臨床觀察.中國實用婦科與產科雜志，2003，19(1):49-50．

[5]Ashok PW，Templeton A，Wagaarachchi PT，et al.Midtrimester medical termination of pregnaney:a review of 1002 consecutivecases.Contraception，2004，69(1):51-58．

[6]江少如.小劑量米非司酮治療更年期功能失調性子宮出血療效觀察.廣東醫學院學報，2002，20(2):68．

[7]郭偉平.米非司酮治療絕經過渡期功能失調性子宮出血的子宮內膜改變.中國婦產科臨床雜志，2006，6(4):72．

[8]劉冬娥.女性圍絕經期的生理和病理變化.中國實用婦科與產科雜志，2004，20(8):473-474．

[9]徐苓.功能失調性子宮出血的藥物治療中國實用婦科與產科雜志，2004，20(4):10-11．

[10]Rein MS，Barbieri RL，Friedman AJ.Progesterone:a critical role in the pathogenesis of uterine myomas.Am J Obstet Gynecol，1995，172(1):14-18．