116例耐多藥肺結核治療轉歸情況影響因素分析

杜雨華 蘇汝釗 周惠賢 譚守勇

結核病是一種嚴重危害人類健康的慢性傳染病，耐多藥肺結核（MDR－TB）是造成目前全球結核病疫情回升的最主要原因之一，也是全球結核病控制的難題［1］。MDR－TB的治療非常困難，這類患者治療費用高，治療失敗率高，且如果治療失敗將可能成為不可治愈患者，造成嚴重的公共衛生問題和社會問題。目前我國DOTS策略并沒有將MDR－TB防治納入其中，MDR－TB治療方案和管理方法均有待探討解決。本研究對2004年1月至2007年12月我院收治的116例MDR－TB患者的治療效果及可能影響MDR－TB化療效果的因素進行回顧性分析，為制定結核病控制策略提供參考。

資料和方法

一、研究對象

（一）患者選擇

2003年1月至2007年12月在廣州市胸科醫院和廣州市結核病防治所就診的 MDR－TB患者141例，均經廣州市胸科醫院和廣州市結核病防治所登記治療轉歸。所有患者均經菌型鑒定為Mtb（按照中國防癆協會《結核病診斷細菌學檢驗規程》［2］鑒定），并經藥物敏感性測定（按照文獻［3］中的比例法進行）為耐多藥Mtb。

（二）相關概念

1.耐多藥肺結核患者：指至少耐INH和RFP 2種或2種以上藥物的結核病患者。

2.治愈：符合下列條件之一者：（1）患者完成了療程，在療程的后12個月，至少5次連續痰培養陰性，每次間隔至少30d。（2）患者完成了療程，在療程的后12個月，僅有1次痰培養陽性，而這次陽性痰培養結果之后最少連續3次培養陰性，其間隔至少30d；且不伴有臨床癥狀加重，胸部X線顯示病灶吸收。

3.失敗：符合下列條件之一者：（1）治療的最后12個月5次痰培養中有2次或2次以上陽性；（2）治療最后的3次培養中有任何一次是陽性；（3）臨床決定提前中止治療者（如因嚴重不良反應等）。

4.死亡：在治療過程中患者由于各種原因導致的死亡。

5.丟失：由于任何原因導致的治療中斷連續2個月或以上。

6.遷出：患者轉診到其他結核病防治（簡稱“結防”）機構。

以上相關概念和指標均參照文獻［4］所述。

二、管理方法和治療方案

MDR－TB治療管理：在治療全過程中采用結核病專科醫生治療宣教，患者每周門診取藥，社區醫生家庭訪視、數藥核實、誤期追回，家屬家庭督導來保證患者規則治療的全程管理方法為主，部分患者治療早期住院治療。治療方案：全部采用個體化治療方案，由經治醫生根據患者既往抗結核用藥史、痰Mtb一、二線藥敏試驗結果和患者個體情況制定。

三、調查內容和方法

在中山大學公共衛生學院統計學專家及省結核病預防控制中心專家共同指導下設計專題結構式調查表，利用問卷調查和肺結核患者病歷、登記管理卡收集結核病患者相關資料，調查內容主要包括：患者一般情況、結核病治療史、影響治療相關因素等。

調查方法：資料收集者為經過統一培訓的課題組調查員，由調查組成員采用電話或郵信方式預約患者返回醫院復診或上門家訪，進行面對面的問卷調查。

四、統計分析方法

以Epidata軟件建立數據庫錄入所有數據。用SPSS 11.0統計軟件包進行單因素卡方檢驗，多因素logistic回歸分析。多因素logistic回歸模型擬和是否治療失敗與可能的影響因素之間的數量關系，采用逐步法選擇有統計學意義的影響因素并評價其效果。變量保留和剔除的標準均為α＝0.05。如果影響因素是分類變量，則先將其轉換為啞變量后再參與模型擬合。以P≤0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般情況

2003年1月至2007年12月5年間在廣州市胸科醫院及廣州市結核病防治所患者1575例，其中MDR－TB患者141例，耐多藥率9.0%。141例MDR－TB患者中接受二線抗結核藥物個體化治療的116例［其中，廣泛耐藥結核病（XDR）9例；MDR 107例（僅耐INH＋RFP者20例，耐INH與RFP＋1種一、二線抗結核藥者36例，耐INH與RFP＋2種及以上一、二線抗結核藥物者51例）］，拒絕自費二線抗結核藥物治療13例，確診MDR－TB后患者要求回家鄉治療或因去外地工作到外地治療的共5例，因肝、腎功能異常無法接受二線抗結核藥物或因二線抗結核治療1個月即因肝、腎功能損害而拒絕二線抗結核藥物治療的共4例，確診MDR－TB后患者拒絕再聯系的2例，確診MDR－TB后患者未接受二線抗結核治療已死亡的1例。接受二線抗結核藥物個體化治療的116例 MDR－TB患者中，男性75例，占64.7%；女性41例，占35.3%。年齡在20～84歲之間，平均年齡（44.26±17.57）歲。116例MDR－TB患者治療轉歸情況：治愈64例，治愈率55.2%；失敗29例，失敗率25.0%；因結核病死亡8例，因其他疾病死亡5例，死亡率11.2%；丟失7例，丟失率6.0%；遷出3例，遷出率2.6%。

二、MDR－TB患者治療失敗和死亡單因素分析

以治療結局為應變量（0＝治愈，1＝失敗或結核病死亡），以性別、年齡、婚姻狀況、戶籍、X線病變范圍、空洞、耐藥情況、接受抗結核治療次數、化療方案是否合理、是否合并其他疾病、是否規則治療、是否加用免疫增強劑、是否有外科手術或纖維支氣管鏡介入治療為自變量進行單因素logistic回歸分析，其中是否規則治療、化療方案是否合理、肺部空洞性病灶等因素與 MDR－TB治療失敗和死亡有關（表1）。

三、MDR－TB治療失敗和死亡多因素logistic回歸分析結果

根據單因素logistic回歸分析結果。篩選出差異有統計學意義的因素進行多因素非條件logistic回歸分析，了解肺結核治療失敗和死亡的聯系情況。將單因素分析中OR值有統計學意義的因素進行多因素條件logistic回歸模型擬合，最終差異有統計學意義的因素有“是否規則治療、化療方案是否合理、肺部是否有空洞性病灶”，是肺結核治療失敗和死亡的主要危險因素（表2）。

表1 116例MDR－TB患者治療失敗和死亡的單因素logistic回歸分析結果

表2 廣州市MDR-TB治療失敗和病死的多因素logistic回歸分析結果

討 論

我國是結核病和耐藥結核病流行較嚴重的國家，耐藥結核病發生率和治療效果與國家結核病控制規劃實施效果成負相關，耐多藥情況已成為我國結核病控制效果起主要限制性作用的因素［1］。廣州市目前對MDR－TB患者主要采用結合藥物敏感試驗結果和既往用藥史制定的二線抗結核方案治療，療程為18～24個月。近幾年國內外采用二線抗結核藥物組成的治療方案，治療MDR－TB患者的治愈率差異很大［6-8］，Senaratne［6］報道治愈率為29%，高微微等［7］報道為42.3%，李月龍等［8］報道為86.5%，而本研究中116例MDR－TB患者的治愈率為55.2%。杜建等［9］通過文獻檢索統計 MDR－TB患者平均治療成功率為61.2%。可見MDR－TB治愈率受許多因素的影響。

本研究結果表明，是否規則治療是影響MDRTB患者治愈率的關鍵因素之一，有研究進一步分析顯示治療管理不善、藥物不良反應和經濟困難也是造成不規則治療的主要原因。由于二線抗結核藥物不良反應多，約19%患者可因藥物不良反應導致治療不規則或治療方案調整［10］。目前針對 MDRTB患者也建議采用全程督導管理［4］。但由于目前結防機構尚未將MDR－TB管理治療效果納入結核病控制項目考核指標，還沒有形成有效的管理機制，再加上由于各種原因導致的患者治療依從性差、治療周期長等原因，造成能接受全程督導的患者不多，再加上由于工作的因素，某些患者會因工作無法按時就診，這些都會造成治療期間的不規則治療，影響治療效果。

本研究顯示：化療方案不合理亦是MDR－TB患者治療失敗和死亡的主要因素之一，以文獻［5］所述規定為標準進行比較，化療方案不合理主要表現為藥物聯合不合理、藥物治療劑量不足、治療療程不足。這與不同醫務人員對個體化治療方案和藥物不良反應認識參差不齊有很大關聯，反映出醫務人員這方面知識的薄弱。應加強醫生對MDR－TB治療方案的培訓，加強業務管理，規范MDR－TB患者個體化治療，從而提高MDR－TB患者治愈率。

本研究多因素分析結果還表明，患者肺部病灶內空洞情況亦是影響治愈率的一種主要因素。肺部病灶存在空洞，且病灶部位生理結構紊亂，使得局部有效血供差，在這種情況下 Mtb供氧條件比較好［11］，使得治療效果不顯著。

與既往報告的涂陽肺結核治療失敗的影響因素有所不同［12］，本研究未發現年齡、合并癥對 MDRTB患者治愈率的影響。有研究表明僅耐INH、RFP的患者與耐HR＋2種及以上耐藥的患者治療效果相差很大［13］，但本研究亦未發現MDR和XDR（除耐INH＋RFP之外，同時還對氟喹諾酮類和1種或幾種注射用抗結核藥耐藥，如阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素等）對治愈率的影響，可能與本研究納入的患者中XDR患者較少有關，僅9例；而107例MDR中僅耐INH＋RFP者20例，耐INH與RFP＋1種一、二線抗結核藥物者36例，耐INH與RFP＋2種及以上一、二線抗結核藥物者51例，這些患者許多既往治療時間長，雖不是同時對氟喹諾酮類和1種或幾種注射用抗結核藥耐藥，但也存在耐鏈霉素、乙胺丁醇、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸等的耐藥現象［7］。

由于本研究MDR－TB患者HIV篩檢僅13例是陰性（本組患者只有13例患者做了HIV篩檢而且全都是陰性），故合并癥調查中未含HIV。

綜上所述，在目前治療管理條件下是否規則治療、化療方案是否合理、肺部病灶空洞情況是MDRTB患者治療失敗和死亡的主要危險因素。建議將MDR－TB防治工作納入我國DOTS策略中，強化結防機構對MDR－TB患者治療督導管理，制定合理的治療方案，同時加強醫生對MDR－TB治療方案的培訓，規范MDR－TB患者個體化治療，加強對肺部有空洞的MDR－TB患者的會診等一系列的措施，完善MDR－TB患者的治療管理，提高治愈率。

［1］端木宏謹.加強對耐藥結核病的研究.中華結核和呼吸雜志，2000，23（2）：69－70.

［2］中國防癆協會.結核病診斷細菌學檢驗規程.中國防癆雜志，1996，18（2）：80－85.

［3］World Health Organization.Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis［M／OL］.Geneva：WHO，1994.http：／／whqlibdoc.who.int／hq／1994／WHO＿TB＿94.178＿eng.pdf.

［4］中國全球基金結核病項目辦公室.第五輪中國全球基金結核病項目（一期）耐多藥肺結核病防治實施方案（修訂版）.北京：中國全球基金結核病項目辦公室，2007：31.

［5］中國防癆協會.耐多藥結核病化學治療的意見（試行）.中國防癆雜志，2003，25（1）：4－9.

［6］Senaratne WV.Outcome of treatment of multidrug resistant tuberculosis.Ceylon Med J，2004，49（3）：86－87.

［7］高微微，趙雁林，劉宇紅，等.104例不同程度耐多藥肺結核的臨床分析.中國防癆雜志，2008，30（2）：114－117.

［8］李月龍，矯慶輝，王迓文，等.左氧氟沙星聯合奈替米星治療耐多藥肺結核臨床療效觀察.中國防癆雜志，2004，26（6）：351－353.

［9］杜建，徐彩紅，李琦，等.不同類型治療方案治療耐多藥結核病效果文獻分析.中國防癆雜志，2010，32（8）：421－426.

［10］Patel K.Drug treatment options for multidrug－resistant tuberculosis.Conn Med，1994，58（4）：227－230.

［11］謝惠安，陽國太，林善梓，等.現代結核病學.北京：人民衛生出版社，2000：168.

［12］杜雨華，盧次勇，陳其琛.廣州市涂陽肺結核患者治療失敗及病死的影響因素分析.中國防癆雜志，2007，29（3）：226－229.

［13］黃學銳，高微微，卜建玲，等.69例耐多藥肺結核個體化治療的療效分析.中國防癆雜志，2004，26（5）：257－260.