關于注射劑熱原控制的探討

岳振華，崔茂杰

(山東方明藥業(yè)集團股份有限公司，山東 東明 274500)

熱原是指能引起恒溫動物體溫異常升高的某些微生物的尸體及其代謝產物，主要是細菌的一種內毒素，致熱作用最強的是革蘭陰性桿菌的代謝產物。臨床應用時注入人體的輸液中含熱原量達 1 μg·kg－1［1，2］時，就能引起熱原反應，病人在40 min左右便會出現發(fā)冷、顫抖、發(fā)熱、出汗、昏暈、嘔吐等癥狀，嚴重者可出現虛脫現象，有時甚至有生命危險。現從熱原的基本性質、注射劑熱原污染途徑等幾個方面來探討注射劑生產中控制熱原的方法。

1 熱原基本性質

1.1 熱原主要具有耐熱性、濾過性、水溶性、不揮發(fā)性。

1.1.1 耐熱性 熱原在121℃、30 min可被破壞。

1.1.2 濾過性 熱原的體積小，約為1～50 μm之間，普通過濾器無法有效截留。

1.1.3 水溶性 熱原分子中因含有磷脂、脂聚體及蛋白質，所以能溶于水。

1.1.4 不揮發(fā)性 熱原本身不具有揮發(fā)性，但具有水溶性，在蒸餾時被未汽化的水滴帶入蒸餾水中、溶媒或制劑中。

1.2 熱原能被強酸、強堿、強氧化劑、機械力及超聲波等破壞。

1.3 熱原帶有正、負電荷，因此可采用離子交換法去除熱原。

1.4 熱原能與血管壁細胞的磷脂強力結合，在臨床上使人體產生熱原反應。

1.5 干燥的熱原提取物在較長時期內仍很穩(wěn)定，就是熱原水溶液保存幾年也很少失活。

2 注射劑熱原污染途徑

注射劑生產中，熱原引入的途徑通常至少包括以下幾個方面。

2.1 環(huán)境 藥品生產環(huán)境是藥品質量的基礎條件，在藥品生產中，應加強對生產環(huán)境的監(jiān)測，確保生產環(huán)境的符合性，特別是藥品暴露區(qū)域更應保證區(qū)域內的微生物數和塵粒數符合要求;除此之外，與生產環(huán)境相關的保障設施如空調凈化系統(tǒng)應加強巡檢和維護，確保及時發(fā)現問題，解決潛在的危害，消除不良的影響。

2.2 人員 人員作為生產環(huán)境最大的污染源，應養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習慣和行為習慣，減少生產區(qū)的污染，特別是與藥品直接接觸時，更應做好消毒等防護措施。

1.2.2 臨床資料調查 對納入研究對象年齡、體質量指數(BMI)、孕周、妊娠期高血壓史、糖尿病史、分娩次數、胎盤粘連、吸煙史、前置胎盤、巨大兒、宮縮乏力等方面進行問卷調查。

2.3 溶媒 注射劑中溶媒主要是注射用水，合格的注射用水如果貯存時間較長或貯存方式不當，會產生大量熱原。

2.4 原輔料 原輔料質量不好或處理不當都會產生熱原，原輔料包裝不嚴密，貯存不當，均有可能被細菌污染產生細菌內毒素。

2.5 工器具 生產注射劑用的配制罐、管道、工器具等清潔消毒不嚴格或滅菌不徹底也會產生熱原。

3 去除熱原的方法

因熱原具有耐熱性、過濾性、水溶性、不揮發(fā)性及能被強酸強堿破壞的性質，故可通過以下方法將其去除。

3.1 高溫法 凡能經受高溫加熱處理的容器、用具(如玻璃器具等)，在洗凈后，于250℃加熱45 min以上，可以破壞熱原。

3.2 酸堿法 玻璃容器、用具用重鉻酸鉀硫酸清潔液浸泡處理或用稀氫氧化鈉溶液煮沸30 min以上，可將熱原破壞。

3.3 吸附法 常用的吸附劑為藥用炭，具有助濾、脫色作用，常用量為0.1% ～0.2%，個別品種可增加至0.5%，但藥用炭的臨界吸附溫度為40～50℃，并需維持一定時間，一般做法是先煮沸一定時間后再冷卻至40～50℃后濾過脫炭。

3.4 超濾法 一般要控制超濾薄膜的孔徑在3.0～15 nm，而且在操作時要嚴格注意過濾時藥液的溫度與壓力。

3.6 離子交換法 用301型弱堿性陰離子交換樹脂10%與122型弱堿性陽離子交換樹脂8%能成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原。

3.7 其他 微波也可用于密閉容器內液體藥物的滅菌，同時也能破壞其中熱原，但藥物須對微波的照射穩(wěn)定;用反滲透法通過三醋酸纖維膜除去熱原，是近幾年發(fā)展起來的有實用價值的新方法。

4 生產過程的熱原控制

4.1 注射用水的熱原控制 注射用水是注射劑的主要溶媒，其熱原的控制非常關鍵，具體要抓好以下兩點。

4.1.1 生產時要盡量使用新鮮的注射用水、若需儲存時則必須按照《藥品生產質量管理規(guī)范》的要求使其溫度保持在70℃以上并處于循環(huán)狀態(tài)。

4.1.2 對注射用水的儲罐及其管道要進行定期消毒以防微生物的滋生，同時儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，避免注射用水直接與外界相通。

4.2 生產用貯罐、管道及工器具的熱原控制 貯罐、管道系統(tǒng)及工器具應采用適宜的清洗方法清洗干凈。由于熱原溶于水，用低內毒素限度的注射用水不斷沖洗管道，可能會稀釋和置換并帶走一部分熱原，必要時用一定濃度的酸堿洗滌以破壞熱原。據報道，酸、堿等破壞熱原的最低有效濃度分別為 0.04 mol·L－1和 0.06 mol·L－1;其次是制定嚴格的清洗、消毒滅菌措施、規(guī)定適宜的清洗、消毒滅菌周期。每批生產結束后，罐、管道系統(tǒng)及工器具應清洗和消毒，清洗后的罐、管道系統(tǒng)采用純蒸汽熱壓滅菌或近似巴氏滅菌原理消毒，以殺死(滅)細菌，控制細菌的生長;同時對配制、灌封等工序所用器具、針頭、管道等也必須嚴格按照要求進行滅菌和消毒，以防其污染藥液引入熱原。在濕熱狀態(tài)下，熱原的耐熱性變差，因此對一些不耐高溫的器具、濾芯等可用濕熱滅菌法除去熱原，從而可達到控制熱原污染的目的。

4.3 生產過程對環(huán)境與人員的控制 首先是環(huán)境，對于配制、洗烘瓶、灌封等工序其空間潔凈度要求非常高，必須達到C級、B級或局部A級的凈化級別，為保證該區(qū)域的空間潔凈度能始終達到這一要求、我們必須對該區(qū)域環(huán)境進行定期檢測，必要時應進行時時動態(tài)檢測，以防止因環(huán)境原因對藥液或器具造成污染。其次是人員，對于配制、灌封、洗瓶等工序員工，必須嚴格按照要求穿戴工作服、做到毛發(fā)不外露且口罩蒙過口鼻，同時操作時不得裸手接觸藥液、安瓿、濾芯、灌注針頭等，從而防止因員工操作不當使藥液污染熱原。

4.4 生產過程對藥液的熱原控制 對藥液的熱原控制應重點做好以下幾點。

4.4.1 藥用炭吸附 藥液在配制過程中必須嚴格按照工藝要求使用新鮮注射用水并根據情況讓藥用炭吸附有足夠的時間，使熱原最大限度的被吸附。

4.4.2 控制藥液暴露 生產過程中藥液從配制到灌封整個過程應最大限度的處于密閉狀態(tài)，對于工器具上的呼吸器濾芯應及時滅菌或更換。

4.4.3 縮短藥液放置時間 藥液從配制到灌封、從灌封到滅菌其時間間隔必須嚴格控制，盡量縮短藥液的放置時間。灌封后的藥品應及時滅菌不宜放置過長、以防微生物的滋生。

4.4.4 藥液的過濾 對從配制到灌封藥液過濾系統(tǒng)的密封性要進行定期檢查，破損的器具配件要及時更換;過濾藥液所用的濾芯每班生產結束后要及時清洗滅菌、并且在每批藥品生產前后都應做泡點實驗，確保濾芯完整性，從而保證過濾系統(tǒng)的穩(wěn)定有效，同時，應做好濾芯使用次數記錄，當濾芯達到了規(guī)定的使用次數，當氣泡點試驗合格，濾芯也應進行更換。

4.4.5 滅菌 滅菌設備要有完善的監(jiān)控系統(tǒng)，隨時監(jiān)測滅菌情況同時對滅菌設備進行定期驗證保證滅菌設備的完好與穩(wěn)定從而使其對藥品的滅菌安全徹底。

4.5 對原輔料的熱原控制 所用原輔料在儲存和運輸過程中要防止外包不嚴或包裝破損等情況的發(fā)生，以防原輔料外露污染熱原。

4.6 安瓿的處理 對玻璃的熱原處理一般采用干熱滅菌，至少應相當于250℃、45 min的熱力效果。因此対安瓿的處理除用注射用水徹底清洗外，對其進行高溫滅菌至關重要。必須對烘箱的溫度及安瓿通過烘箱的時間進行監(jiān)測驗證，以保證對安瓿滅菌的安全、有效。

5 結論

在注射劑生產中，只有按照生產全過程管理的要求去做，從各個方面來控制熱原的引入，才能有效確保產品的質量。

［1］郭金轉，鄭秀端，陳定樣.基層醫(yī)院輸液熱原反應及其預防［J］.臨床和實驗醫(yī)學雜志，2002，1(3):187 －188.

［2］周美麗，李福濤，李后濤.非PVC包裝大容量注射劑生產過程的質量控制［J］.齊魯藥事，2011，30(2):118－119.