苯磺酸氨氯地平片的制備及其溶出特性的研究

張 雯，閆志猛

(1.山東省醫藥工業研究所，山東 濟南 250101;2.齊魯制藥有限公司，山東 濟南 250101)

心肌和平滑肌的收縮依賴于細胞外鈣離子通過特異性離子通道進入細胞。苯磺酸氨氯地平作為二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑，阻滯心肌和血管平滑肌細胞外的鈣離子經細胞膜的鈣離子通道進入細胞，直接舒張血管平滑肌，具有抗高血壓作用。此外，本品還可通過擴張外周小動脈使外周阻力降低，從而降低心肌耗氧量，擴張正常和缺血區的冠狀動脈及冠狀小動脈，使冠狀動脈痙攣病人的心肌供氧量增加而緩解心絞痛。我們通過方法學研究，建立了苯磺酸氨氯地平片的含量、含量均勻度及溶出度的測定方法;通過處方篩選，結合自制品與市售品L溶出曲線對比，確定了苯磺酸氨氯地平片中試處方，采用粉末直壓工藝，使主藥不受水分影響，同時利于大生產。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 島津高效液相色譜儀、RCZ－8M型溶出度測定儀、YD－20型智能片劑硬度儀、JB－A型脆碎度測試儀、ZB－IB型智能崩解儀、DP/30型單沖壓片機。

1.2 試藥 苯磺酸氨氯地平(常州亞邦制藥有限公司)、微晶纖維素(PH102型，美國FMC有限公司)、預膠化淀粉(善達，上海卡樂康包衣技術有限公司)、交聯聚維酮(巴斯夫中國有限公司)、二氧化硅(湖州展望藥業有限公司)、硬脂酸鎂(湖州展望藥業有限公司)。

2 方法及結果

2.1 處方組成 苯磺酸氨氯地平片(規格:5 mg)在國內已有多家單位注冊，結合活性成分的理化性質，我們擬用粉末直壓工藝，規格以氨氯地平計為5 mg/片，處方如表1所示，制備1000片。

表1 苯磺酸氨氯地平片處方組成

2.2 制備工藝 稱取處方量的微晶纖維素、預膠化淀粉、交聯聚維酮、二氧化硅混合均勻作為輔料混合物，稱取處方量的苯磺酸氨氯地平，按等量遞加方式加入到上述輔料混合物中，混合均勻，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，取粉末中間體測定含量，壓片。

2.3 處方篩選 本品為口服普通片劑，依據片劑的基本評價指標(粉末流動性、片硬度、片脆碎度、片崩解度)進行初步的處方篩選，處方設計如表2所示。

表2 苯磺酸氨氯地平片處方設計

對上述處方進行粉末流動性、片硬度、脆碎度、崩解度、含量、含量均勻度的測定，結果如表3所示。

表3 苯磺酸氨氯地平片相關制劑指標評價

通過對比發現，依據處方4、5制成的成片性狀、硬度、脆碎度、崩解度與市售品L較相近，選為預定處方。將處方4、5按前述工藝每處方制備10000片，進一步通過對比自制品與市售品L在pH 1.0鹽酸溶液、pH 4.0枸櫞酸－磷酸氫二鈉緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液及水中的溶出特性確定最優處方。溶出方法及測定條件參考《日本厚生省藥品體外溶出試驗信息庫—苯磺酸氨氯地平》［1］。結果見表4、表5。

依據《口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》［2］中相似因子f2的規定對市售品L和自制品(處方4、5)進行相似性對比，結果如表5所示。

結果可見，處方5在4種考察的溶出介質中的溶出行為與市售品L相似性更高，因此處方5為最優選處方。

3 討論

苯磺酸氨氯地平為白色至微黃白色結晶性粉末，微溶于水和乙醇溶液(99.5%)，對光、濕、熱均較敏感，固體狀態下長時間放置可變黃，溶液狀態下長時間放置則發生明顯降解。采用粉末直接壓片工藝可以有效避免濕法制粒工藝可能引起的活性成分降解，同時所選輔料流動性、可壓性、崩解性均良好，與活性成分粒度分布差異較小，有助于避免小規格片劑可能存在的含量均勻度不合格問題。溶出度對比結果顯示，自制品與市售品溶出特性相似，進一步證明本品處方簡單，工藝穩定，生產可行性較高［3］。

表5 市售品L與自制品相似因子(f2)對比

［1］國家食品藥品監督管理局審評中心.日本厚生省藥品體外溶出試驗信息庫［EB/OL］.http://www.cde.org.cn/recommend.do method=view＆id=457.

［2］國家食品藥品監督管理局審評中心.國外參考指導原則［EB/OL］.http://www.cde.org.cn/guide.do method=showGuide＆id=208.

［3］張岱州，張曼紅.萘哌地爾片分散片的制備及溶出度研究［J］.齊魯藥事，2010，29(3):171－173.