微重力環境對生殖系統影響的研究進展

王春雨 周金蓮 崔 彥

地球上一切生命都在重力環境中起源、發展、進化和消亡。當各種生命體離開地球環境進入太空后，他們的形態、結構、代謝、遺傳特性等都會受到不同程度的影響［1］。近年來，隨著航天技術的迅速發展，人類探索太空的活動日益頻繁，航天醫學越來越受到人們的重視。研究證實，空間環境對人體的各個生理系統都會產生影響，可導致心血管功能紊亂、肌肉萎縮、免疫功能低下、內分泌及消化系統紊亂等［2～6］。研究失重狀態對生殖系統的影響十分重要。本文對失重影響生殖系統的相關研究進行綜述。

一、失重與空間環境

失重是物體對支持物的壓力小于物體所受重力的現象。生物體進入空間環境后，重力幾乎完全消失，處于一種失重狀態。由于太空中重力變化、輻射、噪聲、晝夜節律丟失等各種復雜因素共存且不斷變化，在進行航天醫學研究時，很難模擬出完全的太空環境。單就失重環境的動物實驗，目前應用最為廣泛的地面模擬法為Morey-Holton首先使用的后肢懸吊模型(hind limb suspension，HLS)，這種模型是將老鼠尾部吊起，頭體下懸，前肢著地，后肢完全解除負荷，一般與地面成30°角，可以自由活動?；剞D器模型是用來對微生物、植物種苗、小動物和各種細胞進行模擬失重的機械裝置，其作用原理是，樣品在電機的帶動下不停地繞水平軸均速旋轉，重力相對于樣品的方向在連續改變，樣品處于不斷改變方向的力場中，這樣，樣品來不及對重力作出響應，從而達到模擬微重力條件的結果［7～9］。人類進行太空探索和研究的最終目的是為了能夠移居太空，而人類走向太空生活的重要條件之一，便是人類能夠在太空中生活并繁衍后代。因此，為了人類向外星球遷移和生存作基礎性探索，了解不同性別的生命體在太空環境中的差異，研究并發現太空環境中生殖系統的潛在危害因素就顯得尤為重要。

已有研究證明，在空間環境中生命體的生殖系統發生一系列變化。高等植物難于開花結果，其生殖生長明顯受抑制。微生物的細胞分化、形態結構同樣發生很大變化，這種變化在酵母、芽孢桿菌和真菌中均得到了證實［10，11］。李向高［12］的太空實驗表明，果蠅在太空能正常繁衍后代，壽命也未明顯縮短，但其自帶羽化產出數有近3天的停歇期。日本學者曾將雞蛋分別在地面上孵化0、7、10天，然后搭乘“Endeavor”太空船，在失重條件下再孵化7天，結果在返回地面時0天組雞胚只有1只成活，7天和10天組雞胚的孵化率與地面對照組接近［13］。可見，重力因素確實影響生命體的生殖生理發育。

二、失重對男(雄)性生殖系統的影響

男(雄)性生殖器官主要包括睪丸、附睪、輸精管、射精管、附屬腺體。睪丸是最重要的生殖器官，主要由曲細精管和間質構成，是產生精子和分泌男性激素的器官。曲細精管由支持細胞和各級生精細胞組成，前者對生殖細胞具有支持、保護和營養作用，后者包括處于不同的發育階段的精原細胞、初級精母細胞、次級精母細胞、精子細胞和精子。構成睪丸的間質包含有動、靜脈血管和睪丸間質細胞，前者主要為睪丸提供營養、調節溫度和排除代產物，后者分泌雄激素，為精子的發生提供一個合適的激素環境。

失重環境可使睪丸的生理結構產生明顯的變化，以致造成明顯的病理性損傷。馬玉忠等［14］利用回轉器旋轉模擬失重，研究鵪鶉胚胎生殖腺內原始生殖細胞的數目及內臟器官的組織學變化，發現模擬失重作用影響鵪鶉原始生殖細胞的遷移，使睪丸內生精小管數和精原細胞數減少。Strollo等［15］應用三維(3D)回轉器對豬睪丸Ste細胞模擬失重5、10、30min、1h和23h，發現模擬失重5min的睪丸細胞出現輕度的微管(α-微管蛋白)結構破壞，持續23h模擬失重后，微管蛋白完全斷裂。Motabagani［16］研究發現，尾部懸吊6周大鼠與地面對照組大鼠對照，前者的睪丸重量明顯減輕，生殖細胞除少量的精原細胞外完全丟失，尾部懸吊嚴重抑制大鼠精子發生。周黨俠等［17］進行尾懸吊動物實驗，選用性成熟期雄性大鼠，觀察大鼠生殖系統的變化，也發現懸吊組大鼠睪丸重量與對照組相比明顯下降，精子畸形率和凋亡率明顯增加，睪丸組織生精小管萎縮，生精上皮細胞層數減少，尾懸吊28天組比懸吊14天組更為明顯。

失重狀態下，睪丸組織結構產生損傷，嚴重影響了男(雄)性生殖功能。睪丸是產生精子和分泌男性激素的器官，各種不同發育階段的生精細胞(精原細胞、初級精母細胞、次級精母細胞、精子細胞、分化中的精子)順次排列在曲細精管管壁中。支持細胞為各級生殖細胞提供營養，并起著保持與支持作用，為生精細胞的分化發育提供合適的微環境，保護生精細胞。睪丸分泌的雄性激素主要為睪酮，睪酮進入曲細精管后具有促進精子生成的作用，還具有刺激生殖器官生長發育，促進男性副性征出現并維持其正常狀態的作用。精子活動率是預測生育力最有意義的指標，失重狀態下精子數量大量減少，活動率降低，影響正常生育功能［18］。周黨俠等［17］研究發現，懸吊雄性大鼠附睪精子數量和活動率明顯減少，睪酮含量明顯下降。Kamiva等［19］研究發現，懸尾小鼠的血清睪酮水平亦明顯下降。Strollo等［20］研究4名宇航員的唾液、尿液和血液中雄性激素含量，同時對7名宇航員進行性能力問卷調查，發現航天飛行后宇航員的睪酮水平降低，性沖動減少。Strollo等［15］還利用回轉器模擬失重豬睪丸Ste細胞，免疫組化發現模擬失重15、30min、1h和23h后3β-羥基類固醇脫氫酶(3β -HSD)為陰性。3β-HSD是睪酮合成的關鍵酶之一，是評價睪丸間質細胞功能的經典指標，其缺失說明失重損害了睪丸間質細胞的功能，影響睪丸的生殖能力。懸吊雄性大鼠和小鼠的垂體細胞中所含的LH -β亞單位顯著多于對照組，認為可能是由于失重影響睪丸間質細胞，使睪酮含量減低，低濃度睪酮反饋作用于下丘腦，從而使垂體LH分泌增強，LH-β亞單位陽性率增加。一系列研究說明，失重狀態下睪酮含量明顯降低，會嚴重影響睪丸精子發生和生殖器官的生長發育。雄激素的生殖和影響其他代謝過程的作用必須通過特異的雄激素受體(AR)介導。因此，AR的損傷同樣影響雄性的生殖功能。有研究證實，懸吊大鼠睪丸組織中AR表達量極顯著減低，進一步說明模擬失重可造成大鼠生殖功能障礙。

相關研究證明，失重對生殖系統的細胞水平和分子水平也造成明顯影響。湯金等應用免疫組化方法檢測尾部懸吊大鼠睪丸組織中熱休克蛋白70 (HSP70)的表達，結果發現懸吊組大鼠與對照組相比HSP70表達量顯著增多，并且隨著懸吊時間的延長，其表達量急劇增多。在懸吊14天大鼠睪丸組織中組織間隙和間質滲出物中出現大量HSP70。結果表明，HSP70的大量表達和釋放，可能參與了懸吊大鼠睪丸實質細胞的損傷過程。另有學者研究發現，模擬失重小鼠睪丸核因子 -κB(NF-κB)、caspase-8和caspase-3的表達水平均明顯升高，認為失重環境導致NF-κB、caspase-8和caspase-3過度活化進而激活了與細胞凋亡有關的信號通路。Kamiya等［19］應用TUNEL法研究亦證實，懸尾鼠睪丸組織的凋亡細胞明顯增加。

失重環境造成的上述損傷是否可逆也是大家關注的重點。Motabagani［16］研究發現，尾部懸吊6周大鼠的精子生成受到嚴重影響，但在地面恢復6周后精子生成能力部分得以恢復。另有學者研究尾部懸吊成年雄性大鼠21天后解除懸吊恢復重力7、14、21天，發現恢復期間睪酮含量逐漸升高，大鼠睪丸重量漸增，萎縮程度也降低。然而，杜忠民等研究長期懸吊對大鼠睪丸的影響，模擬失重90天后睪丸實質萎縮，體積縮小，重量減輕，生精上皮細胞顯著減少，甚至完全消失。睪丸間質中出現大量水腫液，間質細胞顯著增生，部分動物睪丸間質出現大量多核巨細胞。睪丸間質血管內皮細胞增生，血管壁增厚，官腔狹窄。湯金等研究發現，尾部懸吊14天大鼠睪丸組織在細精管的精原細胞和各級生精細胞呈漸進性變性、壞死，隨著模擬失重時間的延長，大鼠睪丸精原細胞和各級生精細胞幾乎全部消失，間質中可見纖維增生顯現，認為曲細精管的病理損傷將不能恢復，可能以纖維化告終。上述研究結果提示，失重環境所造成的生殖系統的病理性損傷，逆轉與否取決于損傷的程度、性質、時限乃至功能單元，至少是有條件的，這尚需進一步研究論證。

三、失重對女(雌)性生殖系統的影響

女(雌)性生殖系統主要包括卵巢、輸卵管、子宮、陰道、前庭、陰門和相關腺體。卵子的發生、成熟、運輸、受精、妊娠及胎兒的出生等功能均由女性生殖器官完成。卵巢是女性生殖系統中最為重要的生殖器官，人類的卵巢為扁橢圓形，內有許多卵泡(原始卵泡、初級卵泡、次級卵泡和三級卵泡、成熟卵泡)，能產生并排出卵子，分泌性激素，維持女性特有的生理功能及第二性征。卵巢表面無腹膜，由單層立方上皮組成的生發上皮覆蓋，內有一層纖維組織，為卵巢白膜。白膜內為卵巢實質組織，分為皮質和髓質，外為皮質，其中有原始卵泡和致密結締組織;卵巢的中心部分為髓質，其內無卵泡，含有疏松結締組織和豐富的血管、神經、淋巴管、少量平滑肌纖維。

自1983年首位女性航天員進入太空以來，越來越多的女性航天員陸續參與執行航天任務。這給航天醫學研究及特殊保障提出了一個重要的研究課題，但截至目前，長時間的太空飛行及太空中的各種復雜因素對女(雌)性生殖系統影響的相關研究相對較少。Goncharova等對8名女性志愿者進行頭低位(-6°)120天臥床試驗，失重及運動功能減弱對女性生殖系統造成了明顯的影響，志愿者出現黃體期缺陷癥狀，并發現卵巢內出現小的功能性包裹性積液。在臥床試驗結束后6個月再進行測試，發現受試者的卵巢功能基本恢復。研究者認為臥床試驗期間受試者的下丘腦-垂體-卵巢軸系統發生了明顯的紊亂。

更多的研究則以動物實驗為主。張小平研究發現，雌性小鼠懸吊失重后垂體細胞中所含的LH-β亞單位多于對照組，是由于失重導致雌激素分泌減少，低濃度的雌激素反饋性作用于下丘腦，從而使垂體LH分泌增強，造成LH-β亞單位陽性率顯著增加，認為這與失重影響雄鼠的機制相同。另外的研究發現，失重狀態下妊娠大鼠黃體細胞分泌孕激素水平明顯下降。賈木天等進行尾部懸吊大鼠實驗，發現卵巢組織卵泡數量明顯減少，血清中雌二醇(E2)水平下降，FSH和LH水平明顯上升。E2是判斷卵巢儲備的指標之一，血清E2下降，說明大鼠卵巢儲備能力下降，大鼠卵巢生殖功能障礙。

卵巢功能受損的生物學效應是生育能力下降。有研究發現，懸吊妊娠小鼠妊娠后期出現流產，產仔率、出生仔鼠窩均重皆顯著性降低，仔鼠早期均增重趨勢較對照組緩慢，新生小鼠的存活率明顯降低，死亡率隨著失重強度的增加而增加。另有學者研究發現，尾懸吊模擬失重大鼠的卵巢組織發生細胞衰老現象，仔鼠數量較相應的對照組明顯減少，仔鼠存活率顯著下降，說明尾懸吊模擬失重導致雌性大鼠生殖功能下降，并認為該現象與模擬失重誘導卵巢組織細胞衰老和下丘腦-垂體-卵巢軸系統內分泌功能紊亂相關。

催乳素在母親行為中有著極其重要的作用。失重狀態下大鼠血清中催乳素含量減少。失重狀態下母鼠乳房組織的代謝下降可能是新生小鼠死亡的一個可能因素。大鼠發情周期為4～5天，分為發情前期、發情期、發情后期和發情間期。尾部懸吊小鼠發情周期各期時間長短不定，且周期性明顯紊亂。一定強度的失重刺激，排卵周期會因發情周期的延長而被打亂。說明擬失重狀態下動物的妊娠次數減少可能與失重情況下大鼠的發情周期紊亂有關。

四、展 望

微重力因素對生物體的生殖和發育有重要影響，但該領域的研究工作比較局限且有爭議，失重對人類生殖和發育的影響亟需闡明。地球上的生命體離開地球環境，進入太空后，形態功能均會發生變化，以適應新的環境。當機體適應失重環境再返回地球時，又會出現不適應反應，還需要經過一個再適應的過程。生命體進入太空后如何調節自身機體以適應失重環境，恢復重力后生殖功能如何恢復，以及如何進行適當的介入調節，使人類能夠更好的適應太空環境，將傷害程度降到最小，這些均需要大量的迫切的和更深入的研究。

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