復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的治療體會(huì)

李 鳴 詹懷義 葉建平

腦膠質(zhì)瘤在顱腦腫瘤中發(fā)病率排在第1位，約占所有顱腦腫瘤的40%，腫瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，邊界不清，易復(fù)發(fā)，治療效果不理想。腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后惡性程度往往較前提高，對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響［1］。筆者所在科室自2009年1月～2010年5月收治32例復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者，均采用手術(shù)聯(lián)合放、化療進(jìn)行治療，現(xiàn)將治療效果進(jìn)行總結(jié)，并結(jié)合文獻(xiàn)予以分析。

資料與方法

1.一般資料:32例復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者中，男性18例，女性14例，年齡17～65(43.2±7.8)歲。臨床表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、視乳頭水腫等顱內(nèi)壓增高征象28例;癲癇發(fā)作9例;偏癱22例;視力減退、言語障礙13例;記憶力下降、思維遲鈍或性格改變者11例。全部患者均接受首次手術(shù)治療，術(shù)后經(jīng)病理確診，Ⅰ～Ⅱ級(jí)8例，Ⅱ～Ⅲ級(jí)14例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)10例。27例患者術(shù)后給予總劑量50～60Gy普通分割外放射治療，其中6例放療結(jié)束后給予口服或靜脈化療，5例術(shù)后行伽瑪?shù)吨委煛?fù)發(fā)部位全部在原位復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間從3個(gè)月～4年不等，平均20.6±8.5個(gè)月。臨床癥狀惡化后經(jīng)CT或MRI增強(qiáng)掃描顯示腫瘤體積進(jìn)展25%以上診斷為腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)。病例選擇符合下列條件:臨床診斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)，腫瘤單發(fā)或局限，Karnofsky評(píng)分＞60分。

2.治療方法:32例患者均行腫瘤切除術(shù)。腫瘤位于非功能區(qū)者，沿腫瘤邊緣行腫瘤全切除術(shù)，腫瘤位于功能區(qū)者，在避免損傷功能區(qū)的前提下盡量多地切除腫瘤。術(shù)后用自身材料或硬腦膜補(bǔ)片擴(kuò)大修補(bǔ)硬腦膜，如術(shù)中發(fā)現(xiàn)腦水腫嚴(yán)重者行去骨瓣減壓術(shù)，為術(shù)后后續(xù)治療創(chuàng)造條件，關(guān)顱時(shí)應(yīng)逐層嚴(yán)密縫合切口防止腦脊液漏。20例患者術(shù)后給予總劑量40～50Gy三維適形放射治療，12例術(shù)后行伽瑪?shù)吨委煟炕颊叻暖熃Y(jié)束后25例給予丙卡巴肼+洛莫司汀 +長(zhǎng)春新堿(PCV)，7例給予替莫唑胺(TMZ)方案化療。

3.隨訪:術(shù)后每2個(gè)月或臨床癥狀有所進(jìn)展時(shí)復(fù)查頭顱增強(qiáng)MRI，觀察患者癥狀、體征變化和腫瘤體積變化情況，并與術(shù)前進(jìn)行對(duì)照，分為顯效:病灶消失，有效:病灶縮小50%以上，微效:病灶縮小25%～50%，無變化:病灶縮小或增大25%以內(nèi)，惡化:病灶增大超過25%。術(shù)后隨訪1年以上，同時(shí)觀察患者術(shù)后6個(gè)月、1年時(shí)腫瘤大小及Karnofsky評(píng)分。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法計(jì)算術(shù)后6個(gè)月和1年的生存率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床癥狀改善與病理分級(jí)變化:32例復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者中，24例患者術(shù)后頭痛癥狀明顯減輕;17例偏癱患者術(shù)后肢體活動(dòng)較前有所改善;7例癲癇發(fā)作患者術(shù)后繼續(xù)口服抗癲癇藥物，無癲癇發(fā)作。7例視力減退、言語障礙患者癥狀較術(shù)前有所改善，11例記憶力下降、思維遲鈍或性格改變患者術(shù)后無改善。4例患者術(shù)后臨床癥狀加重，與腫瘤靠近功能區(qū)、術(shù)后功能區(qū)水腫有關(guān)。32例患者中有17例(53.1%)腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后病理分級(jí)提升1級(jí)，15例(46.9%)與第1次病理分級(jí)相同。

2.磁共振結(jié)果及Karnofsky評(píng)分:術(shù)后6個(gè)月時(shí)，頭顱增強(qiáng)MRI復(fù)查結(jié)果:10例顯效，15例有效，4例微效，2例無變化，1例惡化，有效率為87.5%(28/32);術(shù)后1年時(shí)，頭顱增強(qiáng)MRI復(fù)查結(jié)果:6例顯效，16例有效，2例微效，5例無變化，3例惡化，有效率為75.0%(24/32)。32例患者術(shù)前Karnofsky評(píng)分為(74.2±12.5)分，術(shù)后6個(gè)月時(shí)為(83.6±14.1)分，與術(shù)前相比有明顯提高(P＜0.05);術(shù)后1年時(shí)，Karnofsky評(píng)分為(70.2±15.3)分，與術(shù)前相比有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3.生存情況:術(shù)后6個(gè)月生存率93.5%，術(shù)后1年生存率80.6%。1年內(nèi)死亡6例，5例死于腫瘤復(fù)發(fā)，1例死于腫瘤卒中，2例死于術(shù)后5個(gè)月，4例死于術(shù)后8～12個(gè)月。

討 論

腦膠質(zhì)瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，除了極少數(shù)如毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤能治愈外，絕大多數(shù)膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)再所難免，復(fù)發(fā)的主要原因在于腫瘤細(xì)胞不能完全清除，有文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)切除99%腫瘤并聯(lián)合術(shù)后化療，仍會(huì)殘留106個(gè)腫瘤細(xì)胞成為復(fù)發(fā)根源，復(fù)發(fā)后范圍往往較前增大，復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的影像學(xué)改變有時(shí)早于臨床癥狀的加重，所以腦膠質(zhì)瘤第1次手術(shù)后定期復(fù)查增強(qiáng)CT、MRI是非常重要的，有助于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)［2］。正因?yàn)槟X膠質(zhì)瘤治療效果不理想，目前對(duì)腦膠質(zhì)瘤治療方案選擇存在較大爭(zhēng)議。

復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的再手術(shù)治療對(duì)于復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后具有重要意義，腫瘤切除的程度對(duì)患者的生存期和生活質(zhì)量有很大的影響［3］。手術(shù)不僅可以明確腫瘤性質(zhì)，而且能迅速減少顱內(nèi)腫瘤載荷，緩解顱內(nèi)壓增高，也為術(shù)后進(jìn)一步放、化療創(chuàng)造條件。我們認(rèn)為滿足以下條件者可以考慮再次手術(shù):①腫瘤引起的占位效應(yīng)明顯;②Karnofsky評(píng)分＞60分。一般采用前手術(shù)切口和入路，因患者第1次術(shù)后都行放療，頭皮愈合能力較第1次手術(shù)時(shí)差，故切開頭皮時(shí)應(yīng)盡量少用電凝。在保護(hù)功能區(qū)的前提下沿腫瘤邊緣水腫帶盡量全切除腫瘤，術(shù)后如發(fā)現(xiàn)明顯腦腫脹，應(yīng)敞開硬腦膜，以肌筋膜或人工腦膜擴(kuò)大縫合，并行去骨瓣減壓，帽狀腱膜應(yīng)嚴(yán)密縫合，防止腦脊液漏及術(shù)后腦腫脹致切口不愈合。

關(guān)于手術(shù)后放療時(shí)間，一般認(rèn)為當(dāng)切口愈合后，應(yīng)盡快進(jìn)行。過去對(duì)惡性膠質(zhì)瘤多采用全腦外照射治療，近年來，病理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)范圍約在瘤本體之外4cm，復(fù)發(fā)瘤多位于原發(fā)部位或其周圍，資料表明全腦放療并不能減少膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)，反而增加放療并發(fā)癥［4］。因此，目前主張術(shù)后對(duì)惡性膠質(zhì)瘤體本身及周圍浸潤(rùn)區(qū)行局部放療。對(duì)位于重要功能區(qū)或腦深部的殘余病灶可采用伽瑪?shù)痘蚪嚯x內(nèi)放療［5］。本組20例全切除患者術(shù)后給予總劑量40～50Gy三維適形放射治療，12例患者因腫瘤位于重要功能區(qū)或腦深部，殘余病灶術(shù)后行伽瑪?shù)吨委煟S訪未發(fā)現(xiàn)明確放射性腦壞死。

腦膠質(zhì)瘤的化療一直備受爭(zhēng)議，以往觀點(diǎn)認(rèn)為血腦屏障的存在和腫瘤的耐藥性影響化療的效果。不過，Stewart［6］對(duì)3004例高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者參加的12項(xiàng)化療的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，認(rèn)為手術(shù)及放療后行化療，能夠延長(zhǎng)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的生存期。特別是近年來TMZ被應(yīng)用于臨床高級(jí)別膠質(zhì)瘤，證實(shí)其總體有效率較以往化療藥物好，且不良反應(yīng)輕微，但其高昂的費(fèi)用阻礙了在臨床廣泛應(yīng)用［7］。

本研究中復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者采用手術(shù)聯(lián)合放、化療的治療方案，以Karnofsky評(píng)分評(píng)價(jià)患者治療前后的生存質(zhì)量變化，治療后6個(gè)月時(shí)較術(shù)前有明顯提高(P＜0.05);但治療后1年時(shí)，Karnofsky較術(shù)前有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。可見，手術(shù)聯(lián)合放、化療對(duì)提高患者生存質(zhì)量起到一定作用。

1 Bernsen HJ，Rijken PF，Peters H，et al.Hypoxia in a human intracerebral glioma model［J］.J Neurosurg，2000，93(3):449-454

2 趙時(shí)雨，袁先厚，江普查，等.復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤在手術(shù)并瘤腔內(nèi)化療臨床研究［J］.中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2005，4(1):86-87

3 王繼躍，張士剛，孫學(xué)禮，等.腦膠質(zhì)瘤的綜合治療-附72例臨床分析［J］.腫瘤防治雜志，2001，8(6):520-521

4 陳忠平.腦膠質(zhì)瘤的臨床治療方向［J］.中華神經(jīng)外科雜志，2007，23(2):81-82

5 耿曉增，程剛，魯艾林，等.復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療［J］.Clin Neurosurg，2004，1(3):106-108

6 Stewart LA.Chemotherapy in adult high-grade glioma:a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials［J］.Lancet，2002，359(9311):1011-1018

7 曾憲起，申長(zhǎng)虹，浦佩玉，等.應(yīng)用替莫唑胺對(duì)照司莫司丁治療惡性腦膠質(zhì)瘤的療效觀察［J］.中華神經(jīng)外科雜志，2006，22:204-207