大腸癌肝轉移的分子靶向治療進展

徐建國 綜述，張成武 審校

(1.青海大學醫學院，青海 西寧 810001;2.青海大學附屬醫院，青海 西寧 810001)

大腸癌(colorectal cancer，CRC)是全球第3大惡性腫瘤，在我國是第5大常見腫瘤。目前，CRC的5 a生存率僅60%左右，肝轉移是主要的死亡原因之一。大約40%的CRC患者最終死于癌腫轉移，肝臟是最常見的轉移部位，近50%的CRC患者會發生肝轉移，15% ～25%的CRC患者確診時即伴有肝轉移，另有約25%的患者將來會出現異時性肝轉移［1］。以手術為主的綜合治療成為CRC肝轉移的規范療法。近年來，靶向治療成為腫瘤治療領域重要的方法，尤其是血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和表皮生長因子受體(epidermal growthfactorreceptor，EGFR)的單克隆抗體在臨床上的廣泛應用，使不能切除的CRC肝轉移患者受益。現就CRC的VEGFR和EGFR單克隆抗體的分子靶向治療研究進展綜述如下。

1 作用于腫瘤區域新生血管的靶向治療

惡性腫瘤的生長和轉移與腫瘤區域的新生血管關系密切，腫瘤區域新生血管是腫瘤賴于生存的物質基礎。VEGF在腫瘤血管形成過程中起調控作用，通過與內皮細胞表面受體結合，刺激內皮細胞分裂和遷徙促進新生血管的形成，約50%的CRC表達并分泌VEGF［2］。因此，阻斷VEGF可抑制腫瘤新生血管形成，而VEGF抗體是抗VEGF的有效手段，通過阻斷VEGF與其受體結合，達到抑制腫瘤新生血管的形成。貝伐單抗是人源化的抗VEGF單抗，通過選擇性抑制VEGF活性，阻斷VEGF活化，抗腫瘤血管生成，延緩腫瘤生長和轉移。Hurwitz等［3］開展的Ⅲ期臨床試驗對比伊立替康+5-Fu/亞葉酸鈣(IFL)方案+安慰劑或貝伐單抗一線治療轉移性結直腸癌療效，將813例轉移性結直腸癌患者隨機給予安慰劑+IFL方案(n=411)和貝伐單抗+IFL方案(n=402)治療，結果2組有效率分別為35%和45%(P=0.004)，中位生存期分別為15.6個月和20.3 個月(P ＜0.001)，中位進展時間分別為6.4個月和10.6 個月(P ＜0.001)，1 a生存率分別為63.4%和74.3%(P=0.001)。這些研究提示，貝伐單抗與抗腫瘤藥物聯合方案治療腫瘤，可明顯提高腫瘤患者生存率，顯著延長患者的生存期。另外，多個臨床研究［4］證實，貝伐單抗聯合5-Fu為基礎的化療方案治療晚期CRC較單純5-Fu為基礎的化療方案有更高的有效率、更長的無進展生存期和總生存期。最重要的是，有研究［1，5］表明合理使用化療和靶向治療可使晚期CRC患者的中位生存期超過2 a，因此，美國FDA批準貝伐單抗聯合5-Fu為基礎的化療方案用于晚期轉移性CRC的一線治療。

2 作用于腫瘤細胞的靶向治療

EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶(TKs)受體，與外來配體結合后磷酸化，形成二聚體，激活下游信號傳導機制，引起 PI3K和 MAPK通路活化，產生效應。研究［6－8］發現，高達 65% ～70%的 CRC 過表達 EGFR，且EGFR的表達與腫瘤臨床分期、淋巴結受累及范圍、血管浸潤轉移等關系密切。因此對于EGFR靶向治療，我們可以通過阻斷信號傳導通路的活化，進而達到治療目的。當前EGFR抑制劑主要有2類:作用于EGFR受體胞外區的單克隆抗體，如西妥昔單抗和帕尼單抗;阻斷EGFR受體胞內酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼等，此類藥物在CRC治療中的應用較少。

抗EGFR的單克隆抗體如西妥昔單抗和帕尼單抗，當EGFR未被激活時，其能結合細胞外結構域，通過封閉配體結合域來競爭受體結合，從而阻滯配體誘導的EGFR酪氨酸激酶活化［9－11］。其對 EGFR的靶點選擇有絕對特異性，通過抑制腫瘤細胞增殖(G1期阻滯)、VEGF和誘導腫瘤血管形成、腫瘤細胞侵襲，進而增強細胞毒類藥物和放療的抗腫瘤活性。對于EGFR酪氨酸激酶域的突變，抗EGFR單克隆抗體可與其胞外域結合，但是EGFR胞外域的突變作用還不完全清楚。另外，其還有宿主免疫應答作用，通過其抗體依賴性細胞毒作用促進抗EGFR單克隆抗體的抗腫瘤活性，例如西妥昔單抗，但尚無帕尼單抗的抗體依賴性細胞毒作用的報道?？笶GFR單克隆抗體和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑的作用機制并不完全重疊。兩者間可能有相關性。

西妥昔單抗是抗EGFR的人鼠嵌合型IgG1單抗，作為一種免疫球蛋白能引起機體免疫應答，包括抗體依賴的、細胞介導的細胞毒作用。西妥昔單抗能特異地和EGFR的胞外結構結合，阻斷了EGF和腫瘤生長因子 α(tumor growth factor α，TGF-α)誘導的 TPK 系統的活化，從而抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。西妥昔單抗能增強放、化療的抗腫瘤效應，而且化療藥物并不影響西妥昔單抗的藥物代謝動力學，使用西妥昔單抗治療CRC是安全的。最近Lenz等［12］在多中心研究中評價了西妥昔單抗作用于EGFR陽性的轉移性CRC的療效和安全性。選取的346例患者免疫組化為EGFR表達陽性，對伊立替康、奧沙利鉑及5-Fu不耐受，初始給予西妥昔單抗400 mg·m－2，隨后給予每周250 mg·m－2，治療總有效率達到12.4%，無進展生存期和總生存期分別達到1.4個月和6.6個月，發現西妥昔單抗的主要毒副反應有皮疹，82.9%的患者出現痤瘡樣皮疹，其中發生Ⅲ度皮疹的有4.9%，皮疹的嚴重程度與西妥昔單抗的治療效果密切相關，而且療效與EGFR的表達無關，EGFR的基因拷貝數，只與患者的總生存期有關，而與療效和無進展生存期無關。由此可見，西妥昔單抗是治療CRC的有效藥物，且患者耐受性較好［13］。研究［14］證實，西妥昔單抗聯合化療藥物的聯合方案能使轉移性CRC患者受益，但是只有KRAS野生型患者才能獲益，而對KRAS突變型卻無效。因此2010年NCCN指出:所有轉移性CRC患者都應檢測KRAS基因，KRAS基因突變者不應給予含EGFR單抗方案治療。同時研究［15］表明，單獨使用貝伐單抗和西妥昔單抗可以增加患者的生存期，臨床上常常結合細胞毒作用藥物如卡培他濱、伊立替康和奧沙利鉑同時或依次治療，可獲得更好的療效。但是在晚期CRC治療中，在使用卡培他濱、奧沙利鉑以及貝伐單抗時再給予西妥昔單抗，不僅增加患者的毒副反應，而且不會提高中位生存期［16］。

帕尼單抗是完全人源化的抗EGFR單抗，作用機制與西妥昔單抗相似，由于完全人源化，防止了人抗鼠抗體產生對患者療效的不良影響，可作為對5-Fu、奧沙利鉑或依立替康耐藥的CRC三線治療的單藥療法。在歐盟還用于治療攜帶正常野生型KRAS基因的CRC患者［17］。一項Ⅲ期臨床試驗［18］中，選取了 176例轉移性CRC患者，用帕尼單抗治療的患者與得到良好支持治療的患者相比，其疾病無進展生存期明顯延長，還發現帕尼單抗具有很好的耐受性，最常見的毒副反應是皮疹。有研究［19］帕尼單抗聯合良好支持治療用于經標準化療后仍然進展的轉移性結直腸癌患者的療效，與單一良好支持治療比較發現，帕尼單抗能明顯延長患者無進展生存期，兩者的中位疾病無進展生存時間分別為8.0周和7.3周，經過12周隨訪，兩者的應答率分別為10%和0%，顯示出帕尼單抗良好的耐受性，皮疹、低鎂血癥和腹瀉是最常見的毒副反應，但是沒有患者發生其他嚴重毒副反應。

3 展望

目前，腫瘤靶向治療的研究熱點主要集中于針對腫瘤細胞表面受體和腫瘤組織血管形成2個方面。但是隨著基因組學和蛋白質組學的應用，越來越多的治療轉移性CRC的分子靶點被發現，同時由于腫瘤細胞的抗藥耐受性，發現新的靶向、開發多靶點靶向藥物已經成為腫瘤靶向治療領域的重要發展方向。當前基于循證醫學的個體化治療將是腫瘤治療領域的更高階段，靶向治療的出現為腫瘤的個體化治療提供了可能。

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