抗凝劑在血液透析中的應用

李松

血液透析是治療終末期腎臟疾病的主要手段。血液透析過程中血液需要在體外循環，血液在體外與不同材料接觸易導致血栓形成，在靜脈壺內與空氣接觸，激活了凝血過程內在的瀑布反應，造成體外循環中，主要是透析器中空纖維內，凝血酶形成和纖維蛋白沉積，更易發生凝血，導致透析器功能受損、堵塞，嚴重的甚至可造成透析終止。為保證透析的順利進行，透析過程中需要使用抗凝劑，應用抗凝劑的目的在于:①保持良好的體外循環狀態。②預防因體外循環誘發的凝血活化導致的機體合并血栓性疾病的危險。③減少血液細胞與透析膜接觸誘發的炎癥反應，從而提高生物相容性，保證血液透析治療的有效進行。目前，抗凝藥物主要有普通肝素、低分子肝素、局部枸櫞酸抗凝、類肝素、凝血酶抑制劑(水蛭素和阿加曲班)、血小板抑制劑(前列腺素和萘莫司他)等，現就主要幾種抗凝劑進行簡述。

1 普通肝素

肝素是多枝糖胺聚糖的混合體，人體內可以在肥大細胞的分泌顆粒中發現。通過豬腸黏膜和牛肺提取，是血液透析最常用的抗凝劑，通過抗凝血酶Ⅲ起作用，抑制Ⅱa因子和Ⅹa因子達到抗凝效果。普通肝素由不同片段(5～30kDa)肝素制成，小片段肝素主要抑制Ⅹa活性，大片段肝素主要抑制Ⅱa活性。抗Ⅱa活性通過aPTT監測。對于aPTT正常的情況，需要考慮:①aPTT正常，但是由于清除延遲，抗凝活性依然存在。②肝硬化、腎病綜合征和DIC患者，由于抗凝血酶缺乏，即使加大肝素量，aPTT也可能正常。高劑量的肝素可以干擾血小板聚集，延長出血時間。肝素主要通過腎臟代謝，血漿半衰期為90 min，在腎功能不全時，可以延遲到3 h。

在一個研究中，當aPTT時間為15～35 s時，每1000小時出血的發生率為(2.9±10)，aPTT為45～55 s時，每1000小時出血的發生率為(7.4±2.4)，aPTT每延長10 s，濾器凝集的發生率下降23%，同時患者的出血風險增加。這說明體外循環通路凝固和出血的風險和肝素的劑量沒有直接關系，和aPTT相關。aPTT在35～45 s可能有最佳的安全性和有效性[1]。

普通肝素優點是便宜，廣泛易得，臨床醫師熟悉，容易管理，容易檢測，可以被魚精蛋白螯合。缺點包括普通肝素藥代動力學的不可預測性和復雜性(導致劑量變化)，肝素介導的血小板減少，因為患者抗凝血酶水平低下導致肝素抵抗，以及出血風險加大。總的來說，肝素出血的發生率為10～50%，出血導致的死亡率為15%。

大部分研究是小規模，非隨機研究，使用不同的劑量和aPTT目標值。管路壽命在20～40 h之間。普通肝素通常用2000～5000 IU(30IU/kg)的首量在動脈端以5～10 IU/(kg·h)的速度維持，aPTT維持在35～45 s，或是正常值得1.5～2倍。

2 低分子肝素

低分子肝素是從普通肝素中分離的1000～10000 da的物質。因其長度不足以抑制凝血酶，所以低分子肝素主要是通過抗Ⅹa因子起到的抗凝效果。和血漿蛋白非特異性的結合更低，低分子肝素出血等并發癥理論上更少。低分子肝素的半衰期更長，通過腎臟排泄，在腎功能不全時，血漿半衰期延長。

在一個回顧性比較非透析患者和腎功能不同程度受損患者低分子肝素藥理學作用的研究中，得出腎功能受損患者抗Ⅹa活性增加的結論。盡管分子小，低分子肝素和普通肝素都可以通過透析膜，一個研究比較高通透性膜和低通透性膜，發現高通透性膜患者抗Ⅹa活性下降，表明高通量濾器需要更大量的低分子肝素才能保證抗凝效果[2]。

因抗Ⅹa活性更強，魚精蛋白和低分子肝素結合減少以及硫酸化程度降低，不能完全逆轉低分子肝素的抗凝作用。但在臨床操作中，如果低分子肝素在8 h內使用，魚精蛋白用法為1 mg/100抗Ⅹa單位低分子肝素，如果需要，可以用0.5 mg/100抗Ⅹa單位再次給予。

對11個隨機研究進行meta分析，比較維持性血液透析患者使用普通肝素和低分子肝素的安全性和有效性，和普通肝素比較，低分子肝素對體外循環凝血酶時間上沒有明顯的影響[3]。

3 局部枸櫞酸抗凝

枸櫞酸在體外循環靜脈端入血，通過螯合離子鈣達到抗凝效果。最佳抗凝效果是維持局部離子鈣水平在0.35 mmol/l以下(濾器后水平)。由于枸櫞酸是小分子，大部分枸櫞酸-鈣復合物可以自由通過濾器丟失，需在動脈端補償丟失的鈣。剩下的枸櫞酸-鈣復合物回到患者體內，通過肝臟、腎臟和骨骼肌代謝為碳酸氫鹽。1 mol枸櫞酸可以代謝為3 mol碳酸氫鹽，釋放出的鈣一定程度恢復正常離子鈣水平。局部枸櫞酸抗凝優點包括避免全身抗凝和肝素介導的血小板減少，缺點為增加透析復雜性和工作量。因為可能出現高鈉血癥，代謝性堿中毒以及低鈣血癥，需要對酸堿、電解質頻繁監測。嚴重肝功能衰竭和乳酸酸中毒患者可能存在枸櫞酸代謝障礙，以至枸櫞酸中毒，出現離子鈣水平減低、總體鈣上升、代謝性酸中毒、陰離子間隙加大等表現。如果合理檢測，局部枸櫞酸抗凝并發癥并不常見。

總體來說，局部枸櫞酸抗凝濾器生存時間比普通肝素長，出血風險更小。前瞻隨機研究中，Monchi對20例連續靜靜脈血液濾過患者，比較普通肝素和局部枸櫞酸抗凝效果。比起普通肝素組(維持APTT在60～80 s)，局部枸櫞酸抗凝組管路生存的平均時間更長(維持局部離子鈣＜0.3 mmol/l)，分別為40 h和70 h。另一個隨機研究中，局部枸櫞酸抗凝組濾器生存的平均時間為124.5 h，肝素組為38.3 h(P＜0.001)。經過檢測相應抗凝指標，一個研究中管路生存時間沒有明顯區別，但普通肝素組出血風險高[4]。

4 局部枸櫞酸聯合肝素/低分子肝素

將枸櫞酸和低劑量肝素聯合應用，理論上風險沒有疊加，不同抗凝途徑提高抗凝效果。最近一個多中心隨機對照研究，枸櫞酸抗凝組平均每天使用肝素劑量為(5428±6029)IU，肝素組為(13174±7440)IU，兩組濾器使用壽命分別為(37.5±23)h和(26.1±19)h，30 d生存率沒有明顯區別，出血并發癥分別是14.5%和5.7%[5]。以枸櫞酸為基礎，和肝素/低分子肝素聯合使用，根據實際情況判斷是否使用肝素，調整肝素劑量，使用更靈活，可以個體化調整，適用于臨床。因為抗凝效果并非由劑量決定，要監測抗凝效果并調整劑量，才能達到滿意的抗凝效果。

5 總結

血液透析的抗凝需要根據患者特點、護理便利、容易監測和藥理學來決定。理想的抗凝劑應具備:①確切的抗凝作用，②不影響血小板功能，③較短的半衰期，血液凈化結束后能被迅速代謝而滅活，④對脂質代謝無影響，⑤來源充足，價格低廉。目前可以說沒有理想抗凝劑，但枸櫞酸聯合小劑量低分子肝素是合理的個體化抗凝方案，可以使用。

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