淺談中藥配伍減毒及現代研究

宋美珍，俞捷，包·照日格圖

引言：《藥治通義》引張載人語：“凡藥皆有毒也，非指大毒小毒謂之毒。”論述了毒藥的廣義含義，闡明了毒性就是藥物的偏性。故《周禮?天官冢宰下》有“醫師掌醫之政令，聚毒藥以供醫事”的說法[1]。與此同時，古代還把毒性看作是藥物毒副作用大小的標志。如《素問?五常政大論》云：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去七八；無毒治病，十去其九；谷肉果菜食養盡之，無使過之，傷其正也。”把藥物毒性強弱分為大毒、長毒、小毒、無毒四類。綜上所述，古代藥物毒性的含義較廣，既認為毒藥是藥物的總稱，毒性是藥物的偏性，又認為毒性是藥物毒副作用大小的標志。隨著科學的發展，醫學的進步，人們對毒性的認識逐步加深。所謂毒性一般是指藥物對機體所產生的不良影響及損害性。包括有急性毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性和特殊毒性等[2]。縱觀歷代本草及古今醫家臨床遣方,中藥減毒的傳統方法主要有配伍減毒法、炮制減毒法等,而配伍減毒法是最常用的減毒方法之一。

1 溫熱藥相關配伍減毒實例及現代研究進展

1.1 附子與甘草、干姜、大黃、地黃、半夏配伍[3]

附子為毛莨科植物烏頭Aconitum Carm icadi Debx.的子根加工品。附子味辛、甘，大熱，有毒，具回陽救逆，補火助陽，散寒止痛之功效，用于亡陽虛脫及陽虛諸證，其入藥首載于《神農本草經》。歷代醫家用之均精研其不同配伍，或解其毒，或增其效。如《食療本草》有云：“黑豆煮食之，殺烏頭、附子毒。”《本草經集注》云：“俗方每用附子，須甘草、人參、生姜相配者，正制其毒故也。

1.1.1 附子配伍甘草 歷代醫家用附子多配伍甘草，“用甘草蓋以附子之性急得甘草而后緩，附子之性毒得甘草而后解，附子之性走得甘草而后益心脾，附子之性散得甘草而后調營衛”(《景岳全書》) 。柴可夫也認為，甘草與附子相伍，其義有二：一曰溫養陽氣，調中補虛，加強附子回陽救逆作用；二曰補偏救弊，寓緩和之義。

附子和甘草配伍煎煮的黃酮的含量比單煎液含量明顯增高，更有利于解毒成分甘草黃酮的溶出。甘草類黃酮與異甘草素均有明顯的抗烏頭堿誘發的心律失常作用，提示甘草解附子心臟毒性作用的有效成分可能為黃酮類化合物異甘草素，并指出其作用機理可能與抑制心肌細胞Na+通道有關。有文獻[4]采用串聯質譜ESI2MS/MS及HPLC測定附子的主要成分烏頭類生物堿、薄層掃描測定甘草的主要成分甘草酸在配伍前后的含量變化，其結果配伍后烏頭類生物堿和甘草酸的含量均明顯降低，證實了甘草可以通過降低烏頭堿的含量來減低附子的毒副作用。

1.1.2 附子配伍干姜 姜附相配，首見于《傷寒雜病論》，古人還有“附子無姜不熱”之說。《湯液本草》：“謂附子味辛大熱，為陽中之陽，附姜配伍可扶純陽之性，奮至大之威，回陽于垂絕，起危于頃刻”。

干姜有類似甘草解附子毒的作用，干姜與附子同煎，可降低3種毒性生物堿(烏頭堿、中烏頭堿、次烏頭堿)含量而有解毒作用，甘草與干姜的交互作用對降解附子之毒更為有效。干姜成分似生姜，亦主要含揮發油和姜辣素，并認為姜辣素可能對烏頭堿有制約和解作用。

1.1.3 附子配伍大黃 張景岳贊譽附子與大黃為藥中之良將。附子配伍大黃為臨床上最常用的溫下藥對，在非溫不能散其寒，非下不能去其實的情況下，附子配大黃，溫通兼施，共下寒實。如《金匱要略》大黃附子湯、《千金要方》之溫脾湯。

大黃抑制附子中烏頭堿的毒性，原因是大黃中含有鞣質，與附子配伍后可生成不為腸道所吸收的鞣酸烏頭堿鹽，從而達到解毒的目的。

1.1.4 附子配伍地黃 附子辛而大熱，性剛燥，溫補命門之火，鼓舞腎間動氣。熟地黃甘而微溫，性柔潤，主補五臟之陰血。兩者相伍，補陽之中得以陰配，益陰之中得以陽助，可收陰中求陽，陰陽相濟之效，如《金匱要略》之腎氣丸。

相關文獻[5]由自擬炮附子水煎醇沉劑、生地黃與附子2∶1比例混煎醇沉劑，觀察生地黃對附子急性毒性影響，測得其LD50分別為50.47 g kg-1，58.06 g kg-1，足見附子配伍一定量的生地黃可降其毒性。其實驗研究又證實，附子配伍生地黃的混煎劑中烏頭堿含量大為降低，而且在一定范圍內，隨著生地黃配伍用量的增加，烏頭堿含量也相應降低。在臨床上，用附子治療心衰及房室傳導阻滯證屬陽微陰弱者，伍用生地黃每可減輕附子之毒性[6]。

1.1.5 附子配伍半夏 中藥配伍有“十八反”之禁忌，近代名醫張錫鈍也稱“附子烏頭天雄皆反半夏”。《藥典》在附子條下亦指出不宜與半夏同用。但古今醫家對此多有異議，用此對藥配伍治病者也屢見不鮮。據文獻[7]統計，在《普濟方》和《全國中藥成藥處方集》中含十八反組對的共411方，以半夏配附子方數最多，達163方，可見其配對應用的普遍性了。劉沛然云：“半夏附子合用對陽虛寒痰冷飲的病癥能斬關奪將，使陽氣回，寒痰化，沉疴起，病邪除”。

1.2 半夏與生姜配伍[8]

半夏為天南星科植物半夏Pinellia ternata(Thunb.)Breit.的干燥塊莖，性溫，是中醫臨床上最常用的有毒中藥之一，具止咳化痰、降逆止嘔、消痞散結的功效。在歷代中醫藥理論文獻中，半夏均記載為有毒，其毒性主要表現為對所接觸人體粘膜的刺激性。傳統中醫理論認為“半夏性畏生姜，用之以制其毒，功益彰”。

現代研究表明：生姜可顯著抑制生半夏所致動物毛細血管通透性的增加及炎癥足組織PGE2的含量，降低炎癥足的腫脹程度；增加動物胃液中PGE2含量，拮抗生半夏所致動物胃液中PGE2的含量降低，保護胃粘膜。提示生姜具有在機體內拮抗半夏的毒性作用[9]。

1.3 大棗與大戟、甘遂、芫花配伍

十棗湯為峻下劑。蓋水積胸脅之間，藥力不能直達病所，攻之亦無由而去。于是借用芫花等有毒藥物的強烈刺激，使胃腸大量分泌液體，并排除體外。這樣，則血液中暫時損失多量水分，而胸脅間之積水，則被吸收而消失。但芫花等藥刺激性強，恐藥一下咽，立即噴出。所以又借用大棗之甘膩緩和，以護送此刺激性藥物安然進入胃中，然后發揮其刺激作用。若不以棗湯，而以甘草湯送服，則因甘草緩和力強，使芫花等藥不得發揮其刺激作用，亦不能迅速排出，而有被吸收引起中毒之危害。通過現代動物實驗及臨床觀察證明，這樣的配伍方法具有緩和或減輕毒副作用的效果。

2 寒涼藥相關配伍減毒實例及現代研究進展

2.1 關木通與銀杏葉、炮附子、甘草、丹參配伍[10～11]

關木通, 為馬兜鈴科( Aristolochiaceae ) 東北馬兜鈴( Aristolochia manshuriensis kom ) 去栓皮的干燥藤莖，藥性寒涼，含馬兜鈴酸。馬兜鈴酸的毒副作用臨床表現為急性腎小管壞死或慢性腎小管間質性腎炎，易發展成慢性腎功能衰竭。合理配伍是降低含馬兜鈴酸中藥腎毒性的主要途徑。

2.1.1 關木通配伍銀杏葉 文獻[12]用大鼠實驗驗證了銀杏葉對關木通導致的急性腎損傷的保護作用。實驗將大鼠分為3組, 對照組灌關木通水煎液, 實驗組灌銀杏葉和關木通共煎液, 正常組灌氯化鈉注射液，觀察用藥后不同時相的大鼠的腎功能、腎臟的病理以及血管活性物質等變化。結果顯示實驗組各項指標均優于對照組。證明銀杏葉對關木通引起的腎損傷有一定的保護作用。

2.1.2 關木通配伍炮附子 關木通性味苦寒, 誤用易傷陽氣，阻礙氣化，臨床出現一系列陽虛陰盛征象; 而炮附子性味辛甘大熱, 功善回陽救逆、補火助陽、散寒除濕，主治一切陽虛陰盛之證。兩藥一寒一熱;一陰一陽，根據中醫以熱制寒法則，有文獻[13]選用炮附子救治預防誤用關木通所致的腎中毒病證。采用高效液相色譜法對關木通水煎液和炮附子與關木通的共煎液中的馬兜鈴酸進行了測定，結果炮附子與關木通的共煎液中的馬兜鈴酸的含量比關木通水煎液降低了30%多，由此可以說明炮附子可以制約關木通的腎毒性。

2.1.3 關木通配伍甘草 文獻[14]通過研究關木通配伍甘草的腎毒性，顯示可減輕或抑制其腎毒性。文獻[15]探討甘草酸( gly cyr rhiz in , GL) 對馬兜鈴酸(aristolorchicacid, AA) 腎損害的保護作用，顯示大劑量GL可減輕AA 的細胞毒作用，明顯改善AA對腎小管上皮細胞增殖的抑制作用；改善細胞超微結構。文獻[16]用高效液相法測定, 發現甘草使AA 單位含量下降。文獻報道GL具有類激素樣作用，臨床上觀察到慢性AAN患者用GL制劑(甘利欣)治療后，短期內血肌酐水平下降，提示GL對慢性AAN有效。

2.1.4 關木通配伍丹參 文獻[17]研究表明以丹參處理后的腎小管上皮細胞再加入AA，則腎小管上皮細胞的活力明顯增加，表明丹參明顯抑制AA所造成腎小管上皮細胞的凋亡，且其作用隨著丹參濃度的增加而加強。

2.2 馬錢子與甘草配伍

馬錢子為馬錢科植物馬錢Strychnos nux-vomicaL.的干燥成熟種子，藥性寒涼，為劇毒性中藥。具有通絡、止痛、活血等功效，傳統用于風濕頑痹、麻木癱瘓和跌打損傷等。馬錢子中含有多種生物堿，其中士的寧和馬錢子堿既是主要的效應成分，又是毒性成分，士的寧含量相對較高、毒性也相對較大。

文獻[18]采用電噴霧質譜技術和高效液相色譜法分別對甘草配伍馬錢子前后主要生物堿的變化規律進行了系統研究。實驗結果表明，甘草配伍馬錢子后其主要生物堿士的寧和馬錢子堿的含量均有不同程度的降低，其中士的寧的含量下降顯著。電噴霧質譜的實驗結果與高效液相色譜的結果相吻合。提示甘草可抑制馬錢子中毒性生物堿的溶出。

討論與展望：經過中醫藥學者多年的努力，對中藥配伍減毒的研究雖然取得了一些階段性進展，但同時還存在許多問題，如研究方法多為考察體外藥物配伍前后化學成分的變化，特別是毒效成分變化以及體內藥理效應的相互拮抗上，并以整體動物模型研究為主，研究方法相對單一，且多數研究以證實配伍減毒效應為主。近年來，雖然在探求配伍減毒機理方面已開始研究，但就毒性成分的體內藥代動力學變化則較少涉及，多數研究尚不夠深入，難以真正揭示中藥配伍減毒的作用機理。另外，中藥成分的復雜性及其作用的多靶點性,決定了其配伍減毒機理研究的復雜性。

因此，我們應以中醫藥方劑配伍理論及復雜性科學理論為指導，以現代生命科學領域適宜方法和技術集成為支撐；針對方劑配伍增效減毒理論的關鍵核心問題，在配伍減毒效應與復雜物質基礎分析相結合基礎上，多學科、多方法綜合運用，并從不同角度來闡釋中藥配伍減毒的機理，揭示其配伍減毒的科學性、合理性，為指導臨床用藥和創新藥物的研制奠定基礎。

[1] 鄧中甲.方劑學[M].中國中醫藥出版社,2003.1(2008.11重印).

[2] 高學敏.中藥學[M].中國中醫藥出版社,2007.1(2009.5重印).

[3] 朱林平,徐宗佩.附子增效減毒配伍的研究進展[J].中成藥,2005,27(7):820.

[4] 陳建萍,譚炳炎,吳偉康,等.四逆湯中附子甘草配伍規律研究[J].中國實驗方劑學雜志, 2001,7(3):16.

[5] 劉朱巖.附子與5種中藥配伍抑毒增效研究[J].山東中醫學院學報,1996,20 (6):381.

[6] 焦東海,劉春堂,張建軍.附子復方治療Ⅲ度房室傳導阻滯[J].中國雜志, 1983, (10): 57.

[7] 陳馥馨.782個含十八反十九畏內服成藥組成與主治分析[J].中國醫藥學報, 1987, (2):25.

[8] 郭盛,唐于平,宿樹蘭,等.近10年來中藥配伍減毒的現代研究進展[J].中國實驗方劑學雜志,2008,14(10):74.

[9] 吳皓, 舒武琴, 邱魯嬰, 等.生姜解半夏毒的實驗研究[J].中藥材,1998,21(3):1372140.

[10] 張金蓮, 張的鳳, 喻松仁.關木通配伍減毒研究進展[J].江西中醫學院學報,2006,18(6):74.

[11] 李春香,朱曉卉,丁芳,等.配伍降低關木通腎毒性的研究現狀[J].河北中醫藥學報,2005,20(2):35.

[12] 朱少銘, 劉銘球, 劉久波, 等.銀杏葉對關木通致大鼠腎損傷的保護作用[J].醫藥導報, 2003,22(11):760.

[13] 馬紅梅, 郭俊華, 戚愛棣, 等.炮附子對關木通減毒作用的初步研究[J].中草藥, 2002 , 33 (4) : 319.

[14] 聶大紅, 張世平, 歐作英, 等.中藥關木通腎毒性及抵制其腎毒性的實驗研究[J].中國中西醫結合腎病雜志, 2001,2:566.

[15] 王會玲,張金元.甘草酸對馬兜鈴酸致腎小管上皮細胞損害保護作用的初步研究[J].中國中西醫結合腎病雜志,2005,6(4):200.

[16] 鄭豐, 黎磊石, 嚴明, 等.冬蟲夏草對氨基糖甙腎毒性損傷的保護作用[J].中華內科雜志,1993,32:689.

[17] 陳俊良, 吳宜鴻.丹參對馬兜鈴酸致腎小管上皮細胞損害的保護作用研究[J].中國中西醫結合腎病雜志, 2005, 8(6):445.

[18] 閆靜, 朱海光, 劉志強, 等.馬錢子與甘草配伍前后生物堿成分的變化規律[J].分析化學, 2007, 35(8):1218.