白細胞介素17及其在寄生蟲學上的研究新進展＊

李中原，李佳緣，王 燕，袁子國，周東輝

2.華南農(nóng)業(yè)大學獸醫(yī)學院，廣州 510642

白細胞介素17（Interleukin 17，IL－17）于1995年首次在人類基因組中成功分離并命名［1］。IL－17是一種多家族成員細胞因子，廣義的IL－17包括IL－17A～F，主要是由CD＋4T細胞、CD＋8T細胞分泌產(chǎn)生，而通常所說的IL－17是指IL－17A，主要由Th17（T help cell 17，Th17）細胞分泌［2］。研究認為，IL－17家族具有強大的致炎作用，能促進多種細胞因子的分泌和釋放，且積極參與機體體液免疫和細胞免疫，同時具有造血作用（如IL－17A）［3］，與胞外細菌、真菌感染［4－5］及自身免疫性疾病發(fā)病緊密相關(guān)［6－8］。IL－17雖在適應(yīng)型免疫反應(yīng)過程中產(chǎn)生，但其主要在固有免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)中發(fā)揮經(jīng)典功能［9］。

寄生蟲作為臨床常見病原，由其引起的疾病，尤其是人獸共患寄生蟲病，呈世界性分布，多見于欠發(fā)達及發(fā)展中國家或地區(qū)，嚴重危害著人類健康和公共衛(wèi)生安全。Th17細胞在寄生蟲感染中發(fā)揮雙重功能，在某些情況下有抗感染作用，而在另一些情況中則能引發(fā)免疫病理反應(yīng)［10］。鑒于IL－17家族與寄生蟲對宿主的侵襲和致病關(guān)系密切，以及在宿主抗寄生蟲感染過程中發(fā)揮的重要免疫學功能，本文就IL－17及其在寄生蟲學上的相關(guān)研究進展做一綜述，以期為更深入地研究IL－17家族與寄生蟲病間的關(guān)系和寄生蟲的相關(guān)免疫機制提供理論依據(jù)，同時也為寄生蟲疫苗的研制開發(fā)提供新的思路。

1 IL－17概述

1.1 發(fā)現(xiàn)與命名 Rouvier等［11］將所研究的數(shù)個免疫相關(guān)分子之一命名為CTLA－8（Cytotoxic T lymphocyte－associated antigen－8，CTLA－8），CTLA－8在鼠和人類基因組中只存在單一拷貝。Yao等于1995年同時在人類基因組中成功分離出了相應(yīng)基因［1］，并將其表達產(chǎn)物正式命名為IL－17，即IL－17A［12］。

1.2 來源和結(jié)構(gòu)IL－17糖基化不恒定，家族成員包括 IL－17A～F，其 中 鼠 IL－17E（mouse IL－17E，mIL－17E）又名IL－25。針對 GenBank已報道的鼠IL－17A～F mRNA序列，本人對從剛地弓形蟲（T.gondii）RH株誘導72h的小鼠脾細胞中提取的總RNA進行RT－PCR擴增，結(jié)果顯示，除了獲得IL－17A和IL－17F外，并不能得到IL－17家族其他成員的預(yù)期目的片段，推測脾臟可能是IL－17A和IL－17F產(chǎn)生的主要部位。Spriggs等［13］研究發(fā)現(xiàn)，IL－17A表達過程受機體的嚴格調(diào)控，除了某些活化的T細胞群外，基本上檢測不到IL－17A的轉(zhuǎn)錄。IL－17B和IL－17D可適量表達，前者多集中在胰腺、小腸和胃等組織，而后者則體現(xiàn)在肌肉和神經(jīng)組織中。機體對IL－17C和IL－17E表達很低，具體表達部位還不清楚。

根據(jù) GenBank有關(guān)報道，人IL－17A～F（human IL－17A～F，hIL－17A～F）分別由155，180，198，202，162和163個氨基酸組成，其N端信號肽分別為23，20，18，5，16和30個氨基酸；而 mIL－17家族則不同，其分別由158，180，194，205，169和161個氨基酸組成，N端信號肽分別為25，22，14，24，16和28個氨基酸殘基。hIL－17A分子量為3 000，定位于染色體2q31，C末端區(qū)域有5個空間保守的半胱氨酸殘基，形成具有IL－17家族典型特征的半胱氨酸結(jié)節(jié)，重組IL－17A（rIL－17A）以糖基化和非糖基化兩種形式表達［14］；大鼠IL－17A 為150個氨基酸，包括由13個氨基酸組成的信號肽。hIL－17A氨基酸序列與大鼠、小鼠分別有58%、62.5%的同源性。hIL－17F基因被定位于6p12，與mIL－17F的同源性為77%。Liang等［15］證實，mIL－17F在體內(nèi)和體外的兩種分泌形式相同，即mIL－17F以同二聚體和異二聚體（mIL－17F/mIL－17A）兩種方式分泌。

1.3 受體與信號轉(zhuǎn)導途徑 IL－17R（IL－17receptor，IL－17R）分布廣泛，在T淋巴細胞、肌細胞、肝細胞等多種細胞中都有不同程度表達。目前認為IL－17R有 5 種 （IL－17RA～IL－17RE），mIL－17RA與人的有69%同源性。hIL－17RA被定位在第22對染色體，由866個氨基酸組成，分胞外、跨膜、胞內(nèi)3部分。IL－17RA與IL－17RB受IL－25調(diào)控，而IL－25與IL－17A相似性差，主要涉及變應(yīng)性疾病和抗蠕 蟲 感 染［16］。 Hymowitz 等［17］稱 hIL－17RA 是hIL－17A 的受體，之后 Toy等［18］發(fā)現(xiàn)hIL－17A也可與hIL－17RC結(jié)合。Kuestner等［19］研究表明，hIL－17RC能以較高的親和力與hIL－17F和hIL－17A結(jié)合，可溶性hIL－17RC可同時抑制hIL－17A和hIL－17F的生物學作用。小鼠則不同，mIL－17RA均能與 mIL－17A、mIL－17F 結(jié)合，但 mIL－17RC 僅可作用于mIL－17F。Wu等［20］對多種脊索動物序列進行相似性檢索時發(fā)現(xiàn)，存在數(shù)種種間高度保守的IL－17RE樣蛋白（IL－17RELs），認為其是IL－17Rs亞科，其功能目前并不清楚。

IL－17信號系統(tǒng)廣泛地存在于腦、造血組織和肺等組織中。IL－17的信號傳導途徑與IL－1及TNF－α（Tumor necrosis factor－α，TNF－α）相似，受RORγt （Retinoic orphan receptor gammat，RORγt）調(diào)節(jié)［21］，能通過激活 NF－κB （Nuclear factor－κB，NF－κB）、MAP（Mitogen－activating protein，MAP）激酶和ERK1/2（Extracellular signal regulated kinase1/2，ERK1/2）等信號分子，發(fā)揮其生物學功能［12，22］。研究發(fā)現(xiàn)，Act1 （NF－κB activator 1，Act1），CNS2（Conserved noncoding sequence 2，CNS2）和 TRAF6 （TNF－associated factor 6，TRAF6）是參與IL－17A和IL－17F信號轉(zhuǎn)導的重要 因 子，介 導 IL－17A 和 IL－17F 的 分 泌 與表達［23－25］。

1.4 生物學特性 IL－17家族因成員不同，其生物學特性存在差異。IL－17A能增強機體的炎癥反應(yīng)，刺激機體產(chǎn)生IL－6、IL－8，促進中性粒細胞和單核細胞增多，引起骨髓細胞增生和驅(qū)動T細胞應(yīng)答等功能［26］。消化系統(tǒng)相關(guān)組織或腺體如小腸、胃和胰腺，對IL－17B的表達較高，猜測IL－17B可能與機體消化功能緊密相關(guān)。IL－17C能促進單核細胞分泌TNF－α、IL－1β等細胞因子，直接或間接地參與了機體的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)過程。rIL－17D可抑制髓樣造血干細胞分化。IL－17E在體外和體內(nèi)均具有強大的致炎效應(yīng)，可誘導產(chǎn)生Th2細胞和促進嗜酸性粒細胞增多的功能。IL－17F與IL－17A的氨基酸序列同源性為44%，二者具有相似的生物學特性［26］。IL－17雖然是在適應(yīng)型免疫反應(yīng)過程中產(chǎn)生的，但其經(jīng)典功能主要是通過固有免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)來發(fā)揮［9］。由此可知，IL－17家族的生物學特性極其復(fù)雜，主要包括招募中性粒細胞，作為炎癥反應(yīng)早期啟動子，促進多細胞因子釋放以及造血和成員間協(xié)同等多個方面作用。

2 IL－17在寄生蟲學上的研究新進展

寄生蟲作為重要致病原，由其引起的疾病（寄生蟲病）嚴重危害著人類健康和公共衛(wèi)生安全，每年因寄生蟲感染而造成的經(jīng)濟損失難以估量，嚴重阻礙了社會的發(fā)展和進步。為了有效地預(yù)防和控制寄生蟲病，彌補經(jīng)濟損失，對新型疫苗的研制和開發(fā)已迫在眉睫。IL－17是一類由多家族成員組成的細胞因子，研究認為IL－17，特別是IL－17A與寄生蟲的侵襲和致病關(guān)系緊密［27］，在宿主抗寄生蟲感染過程中發(fā)揮重要的生物學功能，可作為新型疫苗的研制對象應(yīng)用于預(yù)防和控制寄生蟲感染的領(lǐng)域之中，尤其表現(xiàn)在蠕蟲（吸蟲，線蟲）和原蟲（瘧原蟲，利什曼原蟲，錐蟲）等感染宿主方面。

2.1 蠕蟲

2.1.1 吸蟲 小鼠感染曼氏血吸蟲（S.mansoni）可導致溫和性病理損傷，以肝臟肉芽腫為主要病變特征［28］。IL－17有增強機體炎癥反應(yīng)，促進肉芽腫發(fā)生發(fā)展的作用，受到轉(zhuǎn)錄因子T－bet的負反饋調(diào)節(jié)，與S.mansoni感染關(guān)系密切。IL－12p40（－/－）鼠因IL－12p40基因缺失而不能產(chǎn)生IL－12和IL－23（下同），而IL－12p35（－/－）鼠可分泌IL－23但不能產(chǎn)生IL－12［23］。Rutitzky等［29］研究發(fā)現(xiàn)，接種可溶性曼氏血吸蟲蟲卵抗原/弗氏完全佐劑（SEA/CFA）并不能引起IL－12p40（－/－）鼠病理損傷，淋巴細胞也不能因SEA的刺激而分泌高水平的IFN－γ（Interferon－γ，IFN－γ）和IL－17；IL－12p35（－/－）鼠經(jīng)接種后病理損傷嚴重，提示IL－17可能受IL－23的調(diào)控。IL－17中和試驗證實，肉芽腫會明顯受到抑制。CBA鼠因高水平IL－17引發(fā)的癥狀與SEA/CFA免疫BL/6鼠相一致，且損傷可經(jīng)活體注射抗IL－17血清減輕，進一步表明了IL－17與曼氏血吸蟲性肉芽腫關(guān)系緊密。雖然 Rutitzky等［30］對IL－23p19（－/－）鼠進行相似實驗證實肉芽腫病變組織分泌IL－17顯著減低，IL－23本身并非IL－17＋T細胞增殖所必需，可并不否認IL－23調(diào)控IL－17分泌是導致機體血吸蟲性免疫病理損傷的重要因素。Smith等［31］通過 SJL/J鼠和 C57BL/6鼠接種 SEA 試驗發(fā)現(xiàn)，肝臟肉芽腫嚴重程度受D4Mit203、D17Mit82兩個基因位點調(diào)控，據(jù)此推測D4Mit203、D17Mit82很可能參與了IL－17分泌調(diào)節(jié)。后來Rutitzky等［32］研究發(fā)現(xiàn)，T－bet對 Th17介導的S.mansoni免疫病理反應(yīng)有負調(diào)節(jié)作用，能夠抑制IL－17的分泌和產(chǎn)生。Tallima等［33］則認為，S.mansoni童蟲能引起小鼠PBMC（Peripheral blood mononuclear cells，PBMC）mRNA 和/或 血 漿 中 IL－4、IL－17、IFN－γ含量增加；同時發(fā)現(xiàn)，TGF－β（Transforming growth factor－β，TGF－β）對PBMC表達IL－17有促進作用。由此推測，TGF－β可能是通過增強Th17效應(yīng)來參與S.mansoni早期感染宿主的。Shain－h(huán)eit等［34］也表明動物機體免疫病理損傷的嚴重程度與IL－17高水平表達呈正相關(guān)；同時指出，IL－23能夠增強SEA誘導CBA鼠產(chǎn)生IL－17的能力，而IL－1作用則恰恰相反。

Dowling等［35］研究發(fā)現(xiàn)，由肝片吸蟲（F.hepatica）產(chǎn)生的組織蛋白酶L（rFhCL1）和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（rFhGST－si）均不能增強樹突狀細胞（Dendritic cells，DCs）的吞噬作用，也不能引發(fā)Th2免疫效應(yīng)，但rFhCL1或rFhGST－si誘導的成熟DCs能減弱機體卵清蛋白（OVA）特異型T細胞分泌IL－17，提示DCs弱化OVA特異型T細胞對IL－17的分泌受rFhCL1或rFhGST－si調(diào)控。IL－17表達不受 MyD88 （Myeloid differentiation factor 88，MyD88）調(diào)控，后者具有募集嗜酸性粒細胞和中性粒細胞作用，可并非宿主免疫保護性應(yīng)答所必需，尤其是在F.hepatica感染過程中［36］。

Wen等［37］發(fā)現(xiàn)，日本血吸蟲（S.japonicum）蟲卵抗原誘導Th17細胞增殖的效果較成蟲抗原好，且低水平IL－17有利于機體血吸蟲特異性抗體水平的升高及免疫保護作用的增強。

2.1.2 線蟲 Gp130是IL－6家族通用受體，主要參與急性期應(yīng)答，炎癥和免疫反應(yīng)等生物學過程。Fasnacht等［38］用鼠鞭蟲（T.muris）感染IL－10（－/－）鼠時發(fā)現(xiàn)，Gp130是通過Th1/Th17軸來行使對炎癥正向調(diào)節(jié)的。旋毛蟲（T.spiralis）可刺激宿主Th2抗炎應(yīng)答，誘導 Th17細胞因子的產(chǎn)生［39］，Gruden－Movsesijan等［40］表明DA鼠感染T.spiralis后，能減輕DA鼠的EAE（Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）病情，對病情較輕的DA鼠淋巴結(jié)檢測發(fā)現(xiàn)IFN－γ、IL－17含量降低。由此可認為，IFN－γ，IL－17與 DA 鼠的EAE病輕重程度呈正相關(guān)。

Ilic＇等［41］研究發(fā)現(xiàn)，在正常小鼠體內(nèi)，IL－17能顯 著 促 進 MAPK（Mitogen－activated protein kinase，MAPK）磷酸化及正向調(diào)節(jié)誘導型NO合酶（iNOS）和內(nèi)皮型NO合酶（eNOS）mRNA的表達，而感染管狀線蟲（S.obvelata）的小鼠體內(nèi)IL－17并不影響MAPK活化，但可顯著減低iNOS和eNOS的表達，提示IL－17雖對小鼠 MAPK活化影響不大，但對機體iNOS和eNOS的表達起到明顯抑制作用。Chen等［42］則認為，線蟲幼蟲感染機體模型試驗表明，起初IL－17有促進炎癥發(fā)生發(fā)展和加重組織器官損傷的作用，此后便被IL－4R信號抑制，炎癥反應(yīng)和器官損傷開始轉(zhuǎn)歸。

Solano－Parada等［43］發(fā)現(xiàn)，C57BL/6 鼠鼻黏膜接 種 PP2A （Serine/threonine phosphatase 2A，PP2A）合成肽和重組肽，對脊形管圓線蟲（A.costaricensis）有良好的免疫效果，且100%保護組中IFN－γ、IL－17表達水平均顯著性增高，提示IFN－γ和/或IL－17可能對該免疫效果起到促進作用。Panzer等［44］研究發(fā)現(xiàn)，巴西日圓線蟲（N.brasiliensis）感染小鼠后的Th17細胞可再極化，從而獲得表達IL－4的能力，可分泌IL－17A的能力喪失。

2.2 原蟲

2.2.1 瘧原蟲 無論是在間日瘧原蟲（P.vivax）急性病程里，還是在EAE誘導下夏氏瘧原蟲（P.chabaudi）再感染中，IL－17均能促進炎癥的發(fā)生與發(fā)展，對瘧疾起到輔助性轉(zhuǎn)歸作用［45］。Bueno等［46］研究發(fā)現(xiàn)，P.vivax感染能夠引起循環(huán)性Tregs（regulatory T cells，Tregs）的增殖，并伴有抗炎因子（IL－10，TGF－β）和促炎因子（IFN－γ，IL－17）的產(chǎn)生。Farias等［47］通過P.chabaudi感染經(jīng)EAE誘導6d后的小鼠發(fā)現(xiàn)，在一定范圍內(nèi)，隨著血液中蟲體數(shù)目的增加，小鼠EAE病情逐漸減弱，并伴有IL－17、IFN－γ表達量的降低及IL－10和 TGF－β1的增加。Helmby［48］發(fā)現(xiàn)，野生型（WT）鼠同時感染P.chabaudi和Heligmosomoidesbakeripolygyrus引起死亡率顯著增加，主要病變特征為肝臟呈彌漫 性 結(jié) 節(jié) 狀 壞 死，伴 有IFN－γ、IL－17 和IL－22 mRNA轉(zhuǎn)錄水平的升高，首次證明瘧原蟲與腸道蠕蟲共同感染引發(fā)的病理反應(yīng)，與IFN－γ和IL－17/IL－23軸組成的促炎環(huán)境密切相關(guān)。

2.2.2 利什曼原蟲 Vargas－Inchaustegui等［49］研究表明，IFN－γ和IL－17能夠影響巴西利什曼原蟲（L.braziliensis）感染鼠的自修復(fù)過程。Anderson等［50］發(fā)現(xiàn)，碩大利什曼原蟲（L.major）感染 WSX－1（－/－）鼠（IL27R缺失）造成的損傷與IL－17＋CD4＋細胞有關(guān)，提示IL－27有調(diào)節(jié)IL－17分泌的作用。Akilov等［51］認為，IL－17和嗜中性粒細胞在L.major感染小鼠過程中起重要作用。

2.2.3 錐蟲 IL－17有抗枯氏錐蟲（T.cruzi）感染的作用，da Matta Guedes等［52］發(fā)現(xiàn)，T.cruzi急性感染早期的BALB/c鼠體內(nèi)的CD4＋、CD8＋和NK細胞均能產(chǎn)生IL－17，且IL－17被中和后，T.cruzi感染鼠的心肌炎病情加重，伴有早期死亡率增加及心臟寄生蟲數(shù)目降低。進一步試驗表明，心臟所表達的IL－17對調(diào)節(jié)T－bet表達起重要作用，IL－17是通過控制Th1細胞分化，細胞因子和趨化因子分泌以及炎性細胞匯集于心肌組織的方式，來實現(xiàn)抗T.cruzi感染的。

以感染T.cruzi的小鼠為模型，Guo等［53］研究發(fā)現(xiàn)T－bet能夠抑制機體T.cruzi特異型Th17細胞的成熟與分化，阻礙IL－17的產(chǎn)生和分泌，與Rutitzky等［31］的研究結(jié)果相類似。Miyazaki等［54］用IL－17A（－/－）鼠人工感染T.cruzi試驗顯示，IL－17A（－/－）鼠存活率低于 C57BL/6WT 鼠，且蟲體在IL－17A（－/－）鼠的血液中存在時間較長并伴有多器官衰竭癥狀，推測IL－17A可能對小鼠感染T.cruzi具有免疫保護作用。Zhang等［55］利用基因微陣點分析發(fā)現(xiàn)，由IL－4、IL－10和IL－17刺激巨噬細胞所引起的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答與T.cruzi和L.mexicana作用相似，猜測后者可能是通過IL－4、IL－10和IL－17來完成刺激巨噬細胞轉(zhuǎn)錄應(yīng)答的。

BALB/c鼠較C57BL/6鼠更易感染剛果錐蟲（T.congolense），感染T.congolense的BALB/c鼠多死于全身性炎癥應(yīng)答綜合征。Mou等［56］研究發(fā)現(xiàn)，感染了T.congolense的小鼠脾臟和肝臟細胞產(chǎn)生IL－17的能力增強，血清中IL－17含量增高，且BALB/c鼠產(chǎn)生的IL－17較C57BL/6鼠多，小鼠體內(nèi)IL－17被中和后，兩種小鼠均出現(xiàn)嚴重的蟲血癥。據(jù)此推測，IL－17對T.congolense感染小鼠具有良好的免疫保護效果。

3 結(jié) 語

IL－17家族成員眾多，功能多樣，調(diào)節(jié)機制異常復(fù)雜。目前已被認識的調(diào)節(jié)因子除Act1，TRAF6外，還包括 T－bet，rFhCL1，rFhGST－si，IL－27等重要調(diào)節(jié)因子。另有研究提示，D4Mit203和D17Mit82兩個基因位點很可能參與了IL－17的分泌調(diào)節(jié)過程。IL－17，特別是IL－17A與寄生蟲的感染和致病關(guān)系極其緊密，能夠增強機體的炎癥反應(yīng)，促進血吸蟲性肉芽腫的發(fā)生和發(fā)展。無論是P.vivax急性病程，還是EAE誘導的P.chabaudi再感染過程，IL－17都有促進炎癥發(fā)生發(fā)展和輔助瘧疾轉(zhuǎn)歸的作用。同時發(fā)現(xiàn)，IL－17能夠一定程度地抵抗某些寄生蟲對宿主的感染，如通過控制Th1細胞分化、細胞因子和趨化因子分泌以及炎性細胞匯集于心肌組織的方式，來實現(xiàn)抗T.cruzi感染。此外，IL－17可能還具有增強經(jīng)鼻黏膜接種PP2A合成肽和重組肽所獲得的抗A.costaricensis感染免疫效果，影響L.braziliensis感染鼠的自修復(fù)等功能。至于具體的調(diào)節(jié)機制和作用機理，目前還不是很清楚，有待更深入的探討與研究。

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