妊娠滋養細胞腫瘤保留生育功能的治療

趙峻 向陽

中國醫學科學院北京協和醫院婦產科，北京 100730

妊娠滋養細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasms，GTN)包括侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養細胞腫瘤和上皮樣滋養細胞腫瘤，并以前兩者多見。在化學藥物用于臨床治療前，該類患者的死亡率高達90%，尤以絨毛膜癌為甚，凡有轉移者幾乎全部在短期內死亡，是嚴重威脅婦女生命的婦科惡性腫瘤之一。隨著有效化療藥物的應用，患者的治療效果有了明顯改善，治愈率達到90%以上［1］。隨著生物醫學模式向社會心理醫學模式的轉變，臨床醫師和患者逐漸意識到腫瘤治療的遠期影響，如生育功能的喪失有可能對腫瘤患者產生一些負面的沖擊，從而嚴重影響患者的生活質量，甚至影響對后續治療的配合。GTN多發生于生育年齡婦女，患者通常有生育要求，因此臨床醫師在為GTN患者制定治療方案時，應選擇對生育功能影響最小的方案。

1 保留生育功能的治療方案

GTN的治療有特殊性，化療是首選。對于診斷為GTN的患者，可首選保留生育功能的治療方案進行治療。由于化療的遠期不良反應有第二腫瘤發生率增加以及絕經年齡提前等風險，對這些患者長期嚴密隨診是很有必要的。另外，在開始治療前必須告知患者化療的不良反應，如化療有導致卵巢功能障礙或卵巢早衰的潛在風險，如果治療過程中有化療耐藥的跡象，仍然有切除子宮的可能。

1.1 全身靜脈化療

用于初治、低危GTN患者的一線化療方案有氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) 或放線菌素D (actinomycin，ACT-D)單藥化療等，存活率可達100%［2］。隨機對照研究顯示：脈沖式的ACT-D方案療效優于MTX周療，并且不增加不良反應。而聯合MTX和ACT-D方案則明顯增加了不良反應，并且未提高治愈率。在GOG的一項隨機三期臨床試驗中，脈沖式ACT-D的優越性得到證實：240例低危GTN患者隨機分為MTX 1周治療組(30 mg/m2，每周1次)和ACT-D 2周治療組(1.25 mg/m2，每2周1次)，結果兩組的不良反應相似，而ACT-D組完全緩解率更高［3］。

初治的高危患者可以選用長春新堿+5-FU+ACT-D或者依托泊苷＋甲氨蝶呤＋ACT-D/長春新堿+環磷酰胺(EMA/CO)，治療存活率約為86%［2］；對于耐藥或復發的患者，則可選擇多藥聯合方案，如長春新堿+5-FU+ACT-D+依托泊苷(etoposide，VP16)或依托泊苷＋甲氨蝶呤＋ACT-D/依托泊苷+順鉑(EMA/EP)，耐藥患者的5年生存率為43%～60%［2，4］。

上述化療方案的具體用法及注意事項如下［5］。

1.1.1 5-FU單藥方案

5-FU 28～30 mg/(kg·d)加入到500 mL 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注(8～10 h勻速滴注)。8～10 d為1個療程，間隔12～14 d。

1.1.2 甲氨蝶呤單藥方案

甲氨蝶呤1～2 mg/(kg·d)加入到4 mL 0.9%氯化鈉溶液中，肌內注射(第1、3、5、7天使用)；四氫葉酸為甲氨蝶呤用量的10%，加入4 mL 0.9%氯化鈉溶液中，肌肉注射(第2，4，6，8天使用)。8 d為1個療程，間隔14 d。化療期間口服小蘇打堿化尿液，使尿pH值>6.5，尿量>2 500 mL/d。

1.1.3 ACT-D單藥方案

ACT-D 500 μg加入到200 mL 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注(1 h滴完)，5 d為1個療程，間隔9 d。

1.1.4 長春新堿+5-FU+ACT-D方案

長春新堿2 mg加入到30 mL 0.9%氯化鈉溶液中，第1天化療前3 h靜脈推注(僅用1 d)；5-FU 25～26 mg/(kg·d)加入到500 mL 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注(8 h勻速滴注)；ACT-D 5～6 μg/(kg·d)加入到200 mL 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注(1 h滴完)。6～8 d為1個療程，間隔17～21 d。

1.1.5 長春新堿+5-FU+ACT-D+依托泊苷方案

長春新堿2 mg加入到30 mL 0.9%氯化鈉溶液中，第1天化療前3 h靜脈推注(僅用1 d)；依托泊苷100 mg/(m2·d)加入到500 mL 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注(1 h滴完)；ACT-D 200 μg/(m2·d)加入到200 mL 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注(1 h滴完)；5-FU 800～900 mg/(m2·d)加入到500 mL 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注(8 h勻速滴注)。5 d為1個療程，間隔17～21 d。

1.1.6 EMA/CO(依托泊苷＋甲氨蝶呤＋ACT-D/長春新堿+環磷酰胺)方案

第1天：ACT-D 500 μg加入到200 mL 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注(1 h滴完)；依托泊苷100 mg/m2加入到500 mL 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注(1 h滴完)；甲氨蝶呤100 mg/m2加入到30 mL 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈推注；甲氨蝶呤200 mg/m2加入到1 000 mL 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注(12 h勻速滴完)。每日補液總量2 500～3 000 mL，尿量應>2 500 mL/d，不足者應補液，化療當日口服碳酸氫鈉堿化尿液，使尿pH>6.5，否則需補碳酸氫鈉。

第2天：ACT-D 500 μg加入到200 mL 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注(1 h滴完)；依托泊苷100 mg/m2加入到500 mL 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注(1 h滴完)；四氫葉酸 15 mg加入到4 mL 0.9%氯化鈉溶液中，肌內注射，每12 h 1次(從靜脈推甲氨蝶呤24 h后開始，共4次)。

第8天：長春新堿(vincristine，VCR) 2 mg加入到30 mL 0.9%氯化鈉溶液中，化療前3 h靜脈推注；環磷酰胺600 mg/m2加入到500 mL 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注(2 h滴完)。當天補液1 500～2 000 mL。

第15天重復下一個療程的第1天。

1.1.7 EMA/EP(依托泊苷＋甲氨蝶呤＋ACT-D/依托泊苷+順鉑)方案

第1、2天同EMA/CO方案。第8天：依托泊苷150 mg/m2加入到500 mL 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注(1 h滴完)；順鉑75 mg/m2加入到300 mL 3%氯化鈉溶液中，靜脈滴注(1 h滴完)。用順鉑后補液：5%葡萄糖1 000～1 500 mL，膠體液(如706代血漿或萬汶)500 mL，15%氯化鉀溶液20 mL，呋塞米20 mg。保持尿量>2 500 mL/d。第15天重復下一個療程的第1天。

1.2 動脈栓塞/動脈插管化療

由于GTN具有親血管性，可能合并或繼發子宮動、靜脈畸形(如子宮動靜脈瘺)而發生突發的致命性的大出血，我們不推薦行清宮術控制出血，因為清宮術可能會加重出血，尤其對于出血嚴重并且超聲檢查見血流豐富的患者。傳統的治療方法主要是急診行全子宮切除術或子宮動脈結扎挽救患者的生命。

然而，上述方法并非處理大出血最理想的方法，因為有手術和麻醉雙重風險。另外，由于腫瘤的親血管性和腫瘤組織的質地較脆，使得止血有時較為困難，有10%以上的患者無法通過子宮動脈結扎控制盆腔大出血；全子宮切除術后患者則永久性喪失了生育功能。近30年來，放射介入技術的發展帶動了選擇性血管造影和經導管栓塞技術的進步。通過介入治療對盆腔主要腫瘤供血血管進行選擇性栓塞在臨床上已逐漸得到普及，相對于其他治療方法而言，其侵襲性較小，既避免了手術，又避免了生育功能的喪失，患者可以在有意識的鎮靜狀態下接受治療，無須特殊麻醉。因此，對于經驗豐富的醫師，盆腔動脈(包括子宮動脈和髂內動脈)栓塞可以作為手術治療的替代療法，非常適用于治療生命體征平穩并要求保留生育功能的大出血患者［6］。

動脈插管化療突出的優點在于降低了化療藥物的總劑量，而腫瘤局部的藥物濃度較高，既提高了療效，又降低了化療不良反應的程度和發生率，甚至肝轉移的患者都可以通過肝動脈插管化療獲得完全緩解。因此，只要影像學檢查提示有子宮內血供豐富的病灶存在、或提示有肝轉移，均為動脈插管化療的適應證。常用于GTN動脈插管化療的藥物有甲氨蝶呤和5-FU/氟脫氧尿苷(floxuridine，FUDR)，動脈插管灌注化療可以分為3種形式［5］。

⑴一次性動脈灌注化療法：主要適用于肺轉移瘤的支氣管動脈灌注化療，術后僅需局部加壓包扎24 h即可。

⑵皮下植入貯液盒：對技術要求較高，但對患者的日常生活影響較小。

⑶持續動脈灌注化療：適用于盆腔及肝轉移患者，可以有效提高時間依從性藥物的療效，術后需要保留動脈插管數天。因此，下肢需要持續制動，需教會患者軸向翻身以防插管移位、藥物外滲而造成不良后果。術后護理極為重要，應注意觀察臀部皮膚情況、對比雙側足背動脈的搏動及雙下肢皮溫及膚色是否一致，如有異常應及時處理。

1.3 保守性手術治療

1.3.1 子宮病灶切除+子宮重建修補術

經過多療程的化療后，患者的血清β-HCG水平維持在正常值的上限以上，并且排除了假陽性的可能，影像學檢查提示子宮仍有局限性病灶存在，子宮外病灶少或無，患者因骨髓抑制而無法耐受多療程化療，并要求保留生育功能者，可行子宮內病灶切除+子宮重建修補術，以減少化療藥物的使用劑量，縮短化療的療程，提高治愈率。

保留生育功能的手術應在高度選擇的病例中施行，對于年老、無生育要求的患者不提倡進行保留生育功能的手術。術前一定要行陰道超聲檢查、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)或正電子發射斷層照相(positron emission tomography，PET)等影像學檢查，以明確病灶的部位和范圍。

術中應仔細探查盆腔、腹腔臟器，再次確定病灶的部位、范圍、數目，以明確手術范圍，確定為局限性病灶，方可施行保守性手術，切不可一味強調保留生育功能而忽視了疾病治療的徹底性。此外，切口要充分暴露，操作要輕柔，采用銳性解剖。切除病灶時應包括腫瘤及其周邊組織0.5～1 cm，其后在子宮肌層多點注入5-FU或MTX，縫合時勿留死腔。手術以一期縫合(對合縫合或“8”字縫合)為宜，以避免二次手術導致剩余的子宮過小，再次妊娠時易發生流產或早產，不足以完成生育。術后應嚴格避孕1年以上，妊娠期要按照高危妊娠處理，分娩后應對胎盤做病理檢查，HCG水平應持續監測至產后6個月。

應當強調的是，化療應與手術同時進行，術前、術中、術后均需結合化療，一般手術選擇在化療療程的中間進行，應使體內化療藥物濃度保持在一定的水平上，以防術中、術后瘤細胞擴散和轉移，而且術中即使有瘤細胞播散也可得到控制。術前1～2 d常規行全身靜脈化療，術后第1天應繼續化療，完成療程。治療到完全恢復后，仍需鞏固1～2個療程。缺點是化療藥物阻礙纖維組織的生長，導致傷口延期愈合，拆線過早有可能發生傷口裂開，故需將拆線時間延遲到術后11 d或該療程化療結束后，術后還需要進行影像學檢查并監測血清β-HCG。

子宮局部病灶切除加子宮重建術后獲得成功的足月妊娠已有報道，甚至在剖宮產術中見到子宮病灶挖除術的原瘢痕仍然完整［7］。術后繼發妊娠并非沒有風險，術后可能有宮腔內或子宮外的粘連，而導致不育或妊娠后反復流產，此時則可能需二次手術治療，如行宮腔鏡聯合腹腔鏡檢查及治療。即使成功妊娠，在妊娠晚期及分娩期仍有子宮破裂的風險，因此在妊娠期應當加強監測，多需選擇性剖宮產術終止妊娠。

1.3.2 子宮破口修補術

由于GTN具有很強的侵襲性，快速生長和肌層的侵襲可以繼發子宮穿孔，發生腹腔內出血甚至休克，此時則需急診手術。這些患者往往在術前尚未接受過化療，腫瘤常常較大，如果強調將腫瘤切凈，則殘余的子宮容積過小，今后無法完成生育。因此，對于子宮腫瘤較大而破裂口相對較小者，在行急診手術時，切除部分腫瘤組織送冰凍病理檢查，如病理類型為對化療較為敏感的侵蝕性葡萄胎或絨毛膜癌，可以不必強調一次切除全部腫瘤，尤其是從未接受過化療的初治患者，單針或“8”字縫合，以達到止血目的，術后再輔以強有力的化療，亦有治療成功的報道［8］。但如果病理類型為對化療不甚敏感的胎盤部位滋養細胞腫瘤，則不建議行此術式。由于該術式僅以止血為主要目的，有化療后仍需二次手術切除子宮的可能，因此，術前應充分告知患者相關風險。該術式僅作為在治療GTN子宮破裂、強烈要求保留生育功能的患者中一個備選方案。

1.3.3 腔鏡技術在GTN治療中的應用

隨著腔鏡技術的發展，部分患者可以通過腔鏡治療。在腹腔鏡下縫合技術熟練的前提下，可以在腹腔鏡下行子宮病灶挖除+修補術；對于影像學提示突向宮腔內病灶也可以通過宮腔鏡予以切除，減少了開腹手術的損傷。

1.4 放療

放療在GTN的治療中作用有限但很重要，常用于治療腦轉移和肝轉移，以減少局部出血，也常被用于高危轉移性患者的多科協作治療中，多藥聯合化療和放療可以控制出血和縮小腫瘤，在經選擇性患者中可以保留生育功能，并能提高患者的整體預后。

全腦照射通常采用2 000～4 000 cGy照射劑量，同時進行聯合化療，在選擇性患者縮野追加照射。在治療過程中發生腦轉移或治療獲得完全緩解后腦部復發的患者，其預后較治療前就有腦轉移的患者差。初治的腦轉移患者接受聯合化療和放療者存活率可達50%～75%［9］。一項描述性研究表明，大劑量全身聯合化療+早期神經外科手術的療效與同步放化療類似［10］。

肝轉移患者在接受全肝照射的同時加以化療，存活率僅為13%。為了減少放療導致的肝炎，推薦的全肝照射劑量為2 000 cGy，分2周進行［11］。

由于腎臟對放療的耐受性較差，雙側腎臟轉移很難通過放療得到控制，單側腎臟轉移可以接受放療，但聯合放化療對腎臟轉移的療效不確切［11］。

1.5 其他治療

GTN常常合并子宮出血，尤其是清宮術后的患者，通常的治療方法是行子宮切除術或子宮動脈結扎/栓塞。Kolomeyevskaya等［12］報道在行清宮術后通過宮腔內插入雙腔導尿管(Folley尿管)壓迫止血，從而保留患者的生育功能。可見，宮腔內雙腔導尿管的放置可以避免各種侵襲性操作，如子宮切除術和動脈栓塞等。

另外，對于侵蝕到子宮肌層的病灶，全身化療效果不佳時，選擇經陰道超聲引導下局部注射MTX(50 mg)，可以使β-HCG水平下降和腫塊縮小。

2 治愈后再次妊娠的結局及相關輔助生育技術的應用

2.1 治療后的妊娠結局

化療后妊娠者的流產率、胎兒畸形率及產科并發癥發生率并無增加，長期隨訪治愈后的GTN患者所生嬰兒染色體畸變率與正常人群亦無明顯差異，甚至已有遠處轉移的患者，治愈后仍能正常生育。患者在接受了栓塞治療和(或)動脈插管化療后子宮及卵巢功能一般也不受影響，治愈后均可自然恢復正常月經，并已有成功足月妊娠的報道。

一項大樣本的薈萃分析顯示，在GTN行化療后的2 657例次妊娠中，2 038例(76.7%)活產，71例(5.3%)早產，34例(1.3%)死產，378例(14.2%)自然流產［13］。盡管死產的發生率增加了，但先天畸形僅見于37例嬰兒(占1.8%)，與普通人群一致。因GTN接受化療后希望妊娠的患者中僅有7%未能成功受孕。MTX單藥化療與多藥聯合化療對妊娠率和妊娠結局均無影響。偶爾有患者在隨診不足12個月就意外妊娠，此時因血清HCG水平升高，需要行超聲檢查以鑒別妊娠或疾病復發。在停化療6個月內妊娠者發生異常的風險較高，包括：自然流產、死產和重復性葡萄胎。Zhu等［14］報道，絨毛膜癌或侵蝕性葡萄胎患者經多療程化療后，停化療1年內妊娠的22例中足月分娩9例，廢胎6例，分別為停化療后(9.8±2.2)個月和停化療后(6.5±3.8)個月妊娠。因此，建議停化療1年以內用屏障法避孕，1年后如無復發跡象，則可以解除避孕。

保守性手術后的避孕時間基本同子宮肌瘤剔除術：如果子宮切口未進宮腔，應避孕至少3個月；如果切口進入宮腔，則應避孕半年以上。雖然已經有較多子宮病灶挖除+子宮重建術后成功妊娠和分娩的患者，但仍有子宮穿孔、子宮破裂發生的可能。由于孕期有子宮瘢痕破裂的風險而屬于高危妊娠，孕期應通過超聲檢查對子宮瘢痕處的厚度嚴密監測。

有葡萄胎病史的患者再次妊娠時發生葡萄胎的概率較正常人群高，由1‰升高到1%，甚至更換配偶后發生率亦不降低［15］。因此，建議這些患者再次妊娠的早孕期應行超聲檢查，以確認是否為正常妊娠；在妊娠終止后6周應行β-HCG測定，以除外發生滋養細胞疾病的可能。對于反復多次患葡萄胎的婦女、高度懷疑為家族性復發性葡萄胎的患者，在其計劃再次妊娠前，應行遺傳學檢查以預測再次妊娠發生葡萄胎的風險，并于妊娠后進行產前診斷，早期發現異常妊娠。

2.2 輔助生育技術的應用

大多數患者在解除避孕后可以自然受孕，因此應當在隨診中鼓勵患者盡量自然受孕。但是化療有可能對部分患者的卵巢功能造成一定影響，患者在化療期間及停止化療后可能出現閉經、經量減少、繼發不孕等，則需積極采用輔助生育技術(主要是促排卵)進行治療。有學者對常用的促排卵藥物應用于GTN患者的安全性進行了薈萃分析，結果發現，GTN患者治愈后用促排卵藥物助孕者發生葡萄胎及持續性滋養細胞疾病的風險與自然受孕者基本一致［16］。雖然應用輔助生育技術后有繼發妊娠滋養細胞疾病的風險，但可能與輔助生育技術本身無關，而是患者及其配偶自身原因導致易于發生妊娠滋養細胞疾病。

另外，在化療前采集、凍存部分卵巢組織，可以使由于化療引起的卵巢早衰的患者保留生育功能，不需要卵巢刺激就可保留大量卵子。但是該方法容易保留具有潛在惡性的細胞，所以必需經病理證實為陰性后方可凍存。

3 總結

生育功能的喪失對GTN患者情緒和身體的影響是復雜而深遠的，保留生育功能提高了患者的生活質量，但其他相關問題如：化療后發生第二腫瘤、各種治療后的卵巢早衰等還需要更多的關注和研究。

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