心肌重構藥物治療研究進展

張丹 蘇玉琴 楊偉燕

1.大連市兒童醫院，遼寧大連 116012；2.膠州市婦幼保健院，山東膠州 266300

心肌重構藥物治療研究進展

張丹1蘇玉琴2楊偉燕2

1.大連市兒童醫院，遼寧大連 116012；2.膠州市婦幼保健院，山東膠州 266300

心肌重構是心肌對心功能不全的適應性改變而引發的一種病理變化，也是心血管疾病獨立危險因素。本文對目前應用于心肌重構治療的藥物做一綜述，并對其治療前景進行展望。

心肌重構；藥物治療；研究進展

心肌重構（Cardiac remodeling）主要是指心肌由于機械負荷增高，神經體液因素介導調節及細胞因子觸發所引起的一種病理變化。以心肌細胞凋亡、肥大、細胞間質數量增加、組份變化為特征[1]，心肌重構是心肌對心功能不全的適應性改變，初期代償具有有益作用，后期進入失代償產生不利影響，最終導致充血性心力衰竭和猝死。研究發現心肌重構也是誘發心血管疾病的獨立危險因素[2]，是心力衰竭的重要先兆。通過預防與治療心肌重構可以緩解甚至逆轉心肌生物學功能降低，遏制心衰發生和發展，提高患者生存率和生活質量。本文擬就心肌重構治療用藥的研究與進展綜述如下。

1 血管緊張素轉化酶抑制劑 （angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs ）

在腎素-血管緊張素系統中，血管緊張素原在腎素作用下轉換成血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ在血管緊張素轉化酶（ACE）作用下生成AngⅡ，后者可引起氧化應激，促進血管平滑肌和心肌細胞增殖，增加醛固酮分泌等，導致血壓升高，心血管重構等病理改變。同時ACE還能促進緩激肽分解為無活性肽，抑制緩激肽抗增殖，抗氧化等作用。

ACEIs可通過調控AngⅡ生成、保存緩激肽活性等發揮抗心肌肥大作用，離體細胞實驗證明卡托普利可直接影響心肌肥大[3]。ACEIs對心肌肥大引起的心肌重構具有治療作用，不僅可以預防且可逆轉實驗動物的心肌肥大。臨床研究表明，ACEI應用于臨床以來 ，除了用于治療高血壓和心功能不全外，還能降低心梗患者的病死率及梗死后心力衰竭和心肌重構的發 生率。2009年美國心臟病協會/美國心臟協會(ACC/AHA)心衰診療指南更新推薦其為治療收縮期心衰的首選藥物。在各種抗高血壓藥物中，ACEIs防治左室重構效果最好[4]，在降壓同時逆轉心肌肥大的作用也最突出。目前使用較多的ACEIs有卡托普利、依那普利、貝那普利、雷米普利、喹那普利等。

2 血管緊張素Ⅱ1型受體阻斷劑 (AngiotensinⅡtype 1 receptor blockers，ARBs)

人類AngⅡ受體主要以AT1和AT2為主，AT1受體激活對心肌呈正性肌力作用，可引起血管收縮、組織增生、凋亡、醛固酮分泌等。AT2受體所介導的生理作用尚未完全闡明。現已發現，敲除AT2受體的小鼠血壓會升高，故認為AT2受體能避免血壓過高。緩激肽B2受體抑制劑與NOS拮抗劑均能阻滯AT2受體介導的降壓作用。故推論AT2受體也可通過緩激肽-NO途徑產生舒張血管、降壓作用，從而發揮心血管保護作用[5]。

常見的ARBs主要有氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等。此類藥物能特異性與AT1受體結合發揮抑制作用。與ACEI相比具有作用專一的特點，而對AT2受體和ACE幾無作用，且可以間接增加AT2受體活性，使AT2發揮舒張血管、抗增殖、凋亡及改善左室重構的作用[6]。ARBs有與ACEI相似的抗高血壓作用，能對抗AngⅡ引起的心血管細胞增殖和肥大，阻止心血管的重構。

3 鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers,CCBs）

CCBs能選擇性阻滯Ca2+通過細胞膜上Ca2+通道進入細胞內，降低細胞內Ca2+濃度。對于逆轉心肌重構，改變左室肥厚的程度來說，CCBs是最好的[7]。常用的CCBs有硝苯地平、非洛地平、維拉帕米、氨氯地平等。大多數CCBs可明顯逆轉左室肥厚，不僅通過舒張動脈降低后負荷，而且還能減少某些重要的內源性生長因子（如AngⅡ、ET-1及兒茶酚胺等）。

4 利尿劑（Diuretics）

利尿藥作用于腎臟，促進體內Na+、Cl-等電解質和水的排泄，增加尿量，是治療高血壓的重要藥物之一。一般不單獨用于治療心肌肥厚，常與其他藥物合并使用，增加療效。螺內酯服用25mg/d與依那普利合用對中度或重度高血壓患者心肌肥厚的消退比單用 ACEI更有效[8]。

5 中草藥

隨著對中草藥及其有效成分研究的進展，業已證明粉防己堿、蝙蝠葛堿、蓮心堿、甲基蓮心堿、三七皂苷等都具有不同程度的鈣通道阻滯作用和特點，因此可以不同程度的抑制心肌重構的發生和發展。

丹參酮ⅡA(tanshinoneⅡA，TSN)是丹參重要的脂溶活性成分之一。研究表明[9]，丹參酮ⅡA能抑制肥厚心肌ATl受體基因表達，降低細胞內游離Ca2+濃度顯著逆轉心肌肥厚，且其對左心室肥厚的逆轉作用不依賴于血壓的下降。此外小檗堿[10]也能降低肥厚心肌組織中AngⅡ含量，增加NO含量起到抗心肌肥厚作用。銀杏葉提取物及其單體槲皮素對AngⅡ誘導的心肌細胞肥大也具有防治作用[11]。除單味中藥和單體提取物外，像一些中藥復方如復方丹參滴丸、鹿角方、益氣活血復方等也有防治心肌肥厚的作用。

6 其他

他汀類藥物是目前臨床應用廣泛、有效的降脂藥。近年研究中發現其有非降脂依賴性抗心肌肥厚作用[12]。他汀對心肌肥厚的多個信號傳導環節都有調控作用，如影響絲裂素活化蛋白激酶、使AT1受體下調等，從而阻止心肌肥厚的發生、發展。有報道[13]，辛伐他汀能抑制心肌細胞Rho A、RhogTPase表達，減少心房成纖維細胞增殖，阻止心肌肥厚發生。提示他汀類可能具有抑制多種原因引起的心肌肥厚作用。

7 展望

心肌重構不僅是多種心血管疾病的并發癥，也是導致心力衰竭和猝死的獨立因素。因此積極尋求預防和治療心肌重構的藥物具有十分重要的意義。天然藥物在心血管疾病中的治療作用在國內外受到了越來越廣泛的重視與應用，積極尋求安全有效的天然藥物及其有效成分提取物用以預防和治療心肌重構，不僅為降低心血管疾病的發生率與猝死率提供了可能，而且為祖國中草藥寶庫的開發提供了更廣闊的發展空間。隨著心肌重構病理生理過程研究的不斷深入及基因工程的不斷發展，一些新的、潛在的藥物干預靶點的發現也越來越多成為治療的新希望，同時越來越多的基因治療方法受到青睞：如針對牽拉激活的離子通道進行干預、抑制原癌基因表達等治療方法的開發都將成為心肌重構治療的新途徑。此外，聯用應用兩種或兩種以上藥物以增加療效并減少不良反應和腦血管意外的發生也將越來越受到關注。

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1672-5654（2012）05（a）-0182-02

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