難治性高血壓的臨床診療探討

黃小紅

1 難治性高血壓的定義

難治性高血壓(refractory hypertension，RH)，又稱抵抗性高血壓(resistant hypertension)或抗高血壓治療抵抗(resistant to antihyper tensive therapy)，是擺在所有臨床醫生面前的常見疾病，也是心血管醫生面臨的棘手問題之一。隨著人口老齡化和人群肥胖發生率的增加，難治性高血壓有逐漸升高趨勢。合理、全量(或足量)聯合≥3種降壓藥(最好包括一種利尿劑)的治療后，仍然難以達到目標血壓水平或者至少需要4種藥物才能使血壓達標。2005年版中國高血壓防治指南的定義是[1]:在應用改善生活方式和至少3種抗高血壓藥物治療措施持續3個月以上，仍不能將收縮壓和舒張壓血壓控制在目標水平。目標血壓:以診室血壓為準普通人群＜140/90 mm Hg，糖尿病或慢性腎臟疾病(血肌酐＞133umol/L或尿蛋白＞300 mg/24 h)＜130/80 mm Hg，老年單純性收縮期高血壓＜160 mm Hg。血壓達標是心血管病防治基礎有效控制血壓可使腦卒中發生率降低35% ～40%，冠心病發生率降低20%～25%，心力衰竭發生率降低50%。血壓控制不良則成為重大公共衛生問題。

2 難治性高血壓的原因

2.1 首先排除非疾病本身的原因(即假性難治性高血壓)血壓測量方法不準確、測量前未讓患者靜坐、血壓計袖帶過小、降壓藥治療依從性差、患者未依從治療方案用藥。白大衣高血壓在頑固性高血壓中約占20% ～30%，診室血壓高而家中、工作時或動態血壓監測正常。改善生活方式失敗、體重增加或肥胖、攝鹽過多、過量飲酒、服用可干擾降壓的藥物。阻礙血壓控制的藥物有:非類固醇類抗炎藥(NSAID)，包括阿司匹林、選擇性環氧合物2抑制劑等非麻醉性鎮痛劑可能是最為常見的妨礙血壓控制的藥物。NSAID可使平均動脈增高約5 mm Hg，可阻礙利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)血管緊張素受體拮抗劑(ARB)以及β受體阻斷劑等數種藥物的降壓作用。擬交感神經藥物(節食丸、可卡因)、中樞神經興奮藥(呱甲酯、苯丙胺、去氧麻黃堿、莫達非尼)，還有口服避孕藥、環孢素A、促紅細胞生成素、糖皮質激素、甘草、麻黃等均可影響降壓藥物的作用。

2.2 篩查繼發性高血壓原因

2.2.1 阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA) 男性患者中多見，主要表現為打鼾、觀察到睡眠中呼吸暫停、白天睡眠過多。有報告:頑固性高血壓患者中OSA的診斷率高達83%，因此對打鼾的肥胖患者應進行睡眠監測排除OSA。OSA影響血壓的機制不明，可能與間斷的低氧血癥及上氣道阻力增加導致交感神經系統興奮性增強有關。

2.2.2 內分泌性高血壓 以鹽皮質激素異常-原發性醛固酮增多癥(PA)最為重要。該綜合征主要表現為高血壓伴嚴重低鉀血癥、高鈉血癥及堿中毒，尿中含有潴鈉作用的激素。PA患者存在高血壓抵抗現象，其左心室肥厚、心力衰竭和心肌梗死發生率明顯高于一般高血壓患者。PA病理上有兩型:生成醛固酮腺瘤(APA)，雙側腎上腺增生(BAH)。PA是高血壓常見的病因，在普通高血壓人群中篩出率已從原來的5%提升至10%，而在頑固性高血壓患者中約占20%左右。具有下列之一的患者需要篩查:①中重度高血壓患者。②頑固性高血壓。③小劑量利尿劑誘發低鉀血癥的高血壓患者。④伴有低鉀血癥的高血壓患者(但需注意許多PA患者并不合并低鉀血癥)。⑤有PA家族史的年輕高血壓患者。⑥有腎上腺占位病變的高血壓患者。最近持質疑觀點認為PA在高血壓中有如此高的患病率可能是對患者的“選擇性”影響篩查結果，而PA篩查的主要指標是血漿醛固酮/腎素活性比值(ARR)升高或血漿醛固酮＞15ng/dl，ARR＞20:1可能是PA，ARR＞50∶1初步診斷為PA。高ARR發生率最可能的原因是篩查者對患者存在“選擇性”，因此不能完全代表普通高血壓人群的患病率。在所謂“非選擇”高血壓患者中進行的兩項研究顯示ARR升高患者雖然占10～20%，但ARR篩查結果一半為假陽性。由于PA的診斷性檢查費用昂貴，因此對PA作為高血壓的病因既不能低估，但亦不能高估，加之高ARR患者螺內酯藥物降壓作用并不能優于其他類降壓藥，而ARR不能準確預測療效，所以對于正常血鉀性高血壓患者，只要血壓能夠得到很好的控制，確診PA與否對于患者來講并沒有任何影響。

2.2.3 甲狀腺功能減低性高血壓 甲減性高血壓的特點:①平均TSH＞25 mU/ml。②超重或肥胖。③血壓狀態的分布，以24 h動態血壓監測平均血壓＞130/85 mm Hg或診室血壓＞140/90 mm Hg為標準，確診高血壓的患者占20.2%，白大衣高血壓和隱性高血壓患者分別占23.2%和8.1%，血壓正常者占，48.5%。④血壓升高的特點更多的以收縮壓升高為主，僅40%以舒張壓增高為主，收縮壓升高幅度大于舒張壓升高;動態血壓顯示收縮壓明顯增高，呈高波動性，脈壓增大，夜間與白晝的收縮壓差減少，提示夜間患者有較高的收縮壓負荷，舒張壓與正常組相比沒有差異。⑤心率下降但下降幅度不大。⑥疾病程度對血壓的影響，輕-中度甲減患者以收縮壓增高為主，重度甲減的患者以混合型高血壓(收縮壓和舒張壓)均增高為主。

2.2.4 腎動脈狹窄 病因為動脈粥樣硬化性腎血管病(ARVD)、纖維肌性結構不良、大動脈炎(見于青年女性)等，其他病因為動脈瘤、腎動脈栓塞、動靜脈瘺、腎動脈或主動脈夾層、神經纖維瘤、腎動脈外傷、外源性壓迫等。ARVD是系統性動脈粥樣硬化的局部表現，是老年患者最常見的繼發性高血壓病因，90%的腎動脈狹窄均由動脈粥樣硬化造成。ARVD在普通人群中的發病率為6%，冠脈造影的患者中ARVD檢出率為28%、外周動脈病中ARVD的檢出率為22%～59%。腎動脈狹窄致高血壓的特點:①發生于30歲前或50歲以后。②表現為難治性高血壓。③超聲檢查、螺旋CT或磁共振血管造影和腎動脈造影可獲腎動脈狹窄的證據，尤其后者是診斷的“金標準”。④狹窄程度、腹部雜音強度與血壓升高水平不一定呈平行關系，腎動脈狹窄甚至不一定引起高血壓。⑤腎動脈狹窄＞50%才有血流動力學意義，≥70%才會導致腎血管性高血壓。

CKD是難治性高血壓的重要原因之一，隨著腎功能的減退，血壓控制也更加困難。CKD既是高血壓控制不佳的常見原因，也是其常見并發癥。盡管應用平均3種不同的降壓藥物，僅不足15%的患者血壓控制在130/80 mm Hg以下的水平。Scr水平是作為腎功能的主要指標之一，傳統認為Scr＜133 μmol/L(1.5 mg/dl)為腎功能正常，但僅此指標不能正確反映腎功能，肌酐清除率＜30 ml/min亦是CKD的指標。

其他繼發性高血壓的原因如紅細胞增多癥、皮質醇增多癥、嗜鉻細胞瘤、主動脈縮窄等。

3 難治性高血壓的治療

3.1 生活方式干預 既可降低血壓，又可增強藥物降壓效果。限鹽(＜5 g/d)降2～8 mm Hg，戒煙及限酒降2～4 mm Hg，有氧運動降4 ～9 mm Hg。

3.2 病因治療 對繼發性高血壓，治療的基礎是解除病因，在病因解除后許多患者血壓可以保持正常，達到治愈目的。腎臟或腎血管疾病，可以依據病情選擇動脈成形術，手術血運重建，腎移植，腎切除和藥物治療。醛固酮增多癥可以行手術治療或是選擇醛固酮拮抗劑和長效鈣離子拮抗劑。嗜鉻細胞瘤可以手術治療或是選擇α受體阻滯劑降壓治療。皮質醇增多癥可以行手術、放射和藥物根治病變。主動脈縮窄患者采用血管手術方法。OSA患者可以行手術治療或是持續氣道正壓通氣治療。

3.3 降壓治療 制定合理降壓方案，首選降壓藥應具備的條件:①作為單一降壓治療藥物有效率高。②長效，每日服用一次，調整劑量次數少。③副作用小，特別當小劑量服用時。④對血糖血脂和腎功能影響小。⑤長期服用能夠降低血管風險。⑥效價比較高等。聯合降壓的原則為:①盡可能使用最低劑量，特別當利尿劑是其中一個組成時。②選用能增大降壓效應的藥物。③選用能相互減少副作用的降壓藥聯合。④選擇能夠聯合起協同作用的降壓藥。聯合用藥首先要考慮藥物的作用機理、副作用和患者血壓情況和其他伴隨疾病。現在，市場上也有一些固定配方的復方制劑，服用方便，有利于提高患者依從性。

難治性高血壓較好的聯合是在利尿劑基礎上，加用轉換酶抑制劑或β受體阻滯劑及鈣離子拮抗劑。對于難治性高血壓患者究竟采用什么治療方案最佳，尚沒有大規模的臨床隨機對照研究。目前推薦以利尿劑治療為主的方案主要是依據病理生理基礎和臨床經驗，因為大約有60%的難治性高血壓患者有容量負荷過重[2]。因此，在腎功能正常的患者使用雙氫克尿塞有較好效果。腎功能異常[血肌酐＞133 μmol/L(1.5 mg/dl)或尿蛋白＞300 mg/24 h]時，可選擇襻利尿劑。

總之，難治性高血壓是臨床上常見的問題，應該指出的是，基層單位醫生在處理高血壓患者時，如果血壓控制不良，應把患者轉至高血壓專科進行病因診斷和治療。在所有努力失敗后，在進行嚴密觀察下停用現有降壓藥，重新開始應用一種新的簡單的治療方案可能有助于打破這種惡性循環。

[1]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南(2005年修訂版).高血壓雜志，2005，134(增刊):2-41.

[2]Moser M，SetaroJF.Resistant of difficult-control hypertension.N Engl J Med，2006，355:385-392.