骨纖維結構不良的研究及治療進展

張曉琪

骨纖維結構不良又稱之為骨纖維異常增殖癥，是一組以骨纖維變性為特征的類腫瘤樣疾病，1976年由Campanacci［1］第一次命名為“骨纖維結構不良”，約占腫瘤樣疾病的7%［2］。屬于一種先天性疾病，病變可分為三種類型，依次為單骨型(monostic fibrous dysplasia MFD)、多骨型(polyostic fibrous dysplasia PFD)及多骨伴皮膚色素沉著、內分泌障礙的McCune-Albright綜合征(MAS)，可發生于全身任何骨骼(以四肢長管狀骨多見)，人體的其他組織或器官也可受累。FD多發于兒童和青少年患者，以正常骨髓組織、骨小梁結構被增生的纖維組織替代為特征的良性病變。但有關FD的病因、發病機制及治療仍處于爭論之中而沒有統一的觀點和治療方式。

1 病因及發病機制

目前骨纖維結構不良的病因及發病機制仍不十分清楚，大多數研究表明，骨纖維結構不良是一種起源于纖維組織的良性骨腫瘤樣病變，同時向骨質和纖維組織的雙向發展為其腫瘤病灶的特點。以往認為骨纖維結構不良是一種非先天性遺傳病，同時不具有遺傳相關性，但Hunter和Jarvis［3］于2002報道了兄弟二人診斷為骨纖維結構不良、Karol等［4］報道一個家庭中6人(三代)診斷為骨纖維結構不良，并考慮為常染色體顯性遺傳;這幾例病例報道從部分方面否定了既往觀點，但都屬于小樣本隨訪，缺乏一定的說服力。一般認為FD無明顯性別差異，但也有作者認為女性較男性多見［5］;而根據Kairemo［6］報道認為95%的MAS患者為女性，發病年齡多小于20歲。

從目前來說，多數學者認為骨纖維結構不良的發病可以用基因突變學說來解釋。基因突變學說第一次由Weinstein于1991年提出并描述了MAS患者Gs蛋白的α亞基突變，并與隨后的研究中發現所有FD患者均存在此類突變［7］。該研究發現MAS和FD患者組織中存在Gsα基因活性位點的突變，突變導致201位點的精氨酸被半胱氨酸或組氨酸取代，從而抑制了GTP酶的活性，這導致腺苷酸環化酶活性增強和細胞內環磷酸腺苷(cAMP)水平的升高［8］。但也有非典型性突變病例，在一例全骨性病變中第201位精氨酸被絲氨酸替代［9］，也有個別病例沒有以上所述突變，可能是被修補的下游區突變所致［10］。而Gs蛋白的α亞基突變使得受體-G蛋白-腺苷酸環化酶系統和受體-G蛋白-肌醇脂質信使系統受到影響，繼而導致蛋白激酶A和蛋白激酶C途徑失調，細胞信號傳導功能紊亂。同時在細胞內具有促進有絲分裂、誘導增殖的作用，而且也是激素生成和(或)分泌的刺激物的cAMP也是其作用環節之一。

但也有作者認為該病主要同內分泌相關，比如IL-6［11］、VEGF［12］、PTHrP［13］，IL-6 能抑制骨形成，并刺激破骨細胞的活性。

2 臨床表現

2.1 癥狀及體征 多數患者可無臨床癥狀，有癥狀者主要表現為畸形(如髖關節內翻畸形、小腿內翻畸形等)、間歇性疼痛或不適感、跛行。部分患者以骨折為首發癥狀，其特點是常有輕度外傷為誘因，骨折部位疼痛、腫脹畸形、功能障礙，但很少移位。于淺表的骨骼的病變常出現畸形或腫塊，如顏面不對稱，上顎突起等［14］，類似獅面孔，有時引起眼球突起，也可有視力［15］、聽力下降、內耳功能障礙［16］以及腦組織受壓癥狀等［17］。肋骨和脊柱受累時表現為胸部不對稱，局限性突起，嚴重者出現神經壓迫癥狀［18］。四肢長骨受侵時，呈膨脹彎曲畸形。肢端隆起、腫脹畸形多見于病灶定位在掌跖骨的患者。而一般發現較晚且病灶擴張較大的病損為深部病損。

皮膚色素沉著也是較多見的體征，多表現為偏患側且以中線為界，散在腰、臀、大腿等處。呈點狀或片狀分布的深黃色或棕黃色皮膚斑紋，多數很淺，無局部皮膚隆起，邊緣呈鋸齒狀，形狀不規則，大小不等，與正常皮膚相比組織無明顯差異。

少數骨骼受損較嚴重的病例可同時伴有性早熟，且絕大多數病例為女性。另外，以自主分泌和激素生成組織功能亢進為特征的內分泌疾病在MAS中也很常見［19］。主要表現為非月經來潮性質的陰道流血(嚴重病例在3～4月即可出現)，外陰變大、乳房較早發育、腋毛和陰毛過早出現等第二性征出現較早，同時也有個別病例出現智力發育遲緩及其他內分泌癥狀。

2.2 影像學檢查 X線檢查:病變位于髓腔內，呈膨脹性溶骨性改變，X線表現下同毛玻璃相似，囊狀陰影也可出現在部分病灶，可伴有鈣化點但不規則，骨皮質因髓腔擴張而變薄，呈不均一表現，表現為“雞蛋殼”樣［20］。病變與周圍界限清楚，無骨膜反應。單發病灶可分局限性和廣泛性兩種，局限性病變例如病灶位于長骨干者常發生在長管狀骨兩端靠近干骺端處，而侵犯長骨的一端或大部分者稱為廣泛性。

侵犯數骨且多累及臨近數骨者稱為多發性病灶。病變侵犯不同骨骼、不同部位呈不同表現，較大的多囊狀溶骨病變多見于髂骨，可伴有骨紋理;而髓腔寬窄不勻、骨皮質擴張變薄多見于四肢長管狀骨，同時伴有髓腔內正常骨紋理消失，呈毛玻璃樣變，或同時伴有部分囊狀改變，常并發骨彎曲畸形(嚴重者可有病理性骨折，但多無明顯移位)。

2.3 病理檢查 大體觀病損一般呈膨脹性改變，完整包膜包裹、界限清楚，顯微鏡下見增生的纖維組織替代原有正常的骨髓組織為其病損的基本改變，同時在纖維結締組織內有化生的骨組織。其基質內的纖維排列紊亂而無定向，有的病灶可見破骨細胞［19］。骨小梁呈纖維骨或編制骨。一般外緣無成骨細胞包繞。

3 治療

3.1 保守治療 目前來說，國內外主要研究方向是雙磷酸鹽類藥物，雙磷酸鹽的主要作用機理是通過抑制破骨細胞減少骨溶解及骨吸收。雙磷酸鹽分子結構中p-c-p基團偕位相連與自然存在的焦磷酸鹽p-o-p類似，后者在骨基質中與鈣結合形成羥基磷灰石，但氧原子被碳原子取代之后，所形成的化合物與鈣結晶的親和力可大大增強，同時不易被降解。

Plotkin［21］等對18例多骨纖維結構不良患者(男10例，女8例)，平均年齡在4.0～17.5歲，在1992～2002年期間靜脈注射帕米磷酸鈉至少一年(1.2年～9.1年，)進行隨訪研究。所有患者帕米磷酸鈉使用都為三天一個療程、每四個月一次，第一個三天使用劑量為第一天0.5 mg/Kg，第二、三天1 mg/Kg。第二個三天劑量為每天1～1.5 mg/Kg，并且依據患者癥狀緩解情況調整劑量。所有患者每四個月接受一次查體及X線檢查。長期隨訪發現，X線顯示所有患者病灶均未出現繼續擴大征象，并且10例接受3年治療的患者其病灶大小、骨質及密度均得到良好改善，骨礦物質含量(BMC)增長較健康兒童迅速，并且使得單位體積骨密度(vBMD)較正常兒童增長約22%。

另外，1，25-(OH)2-VD3和降鈣素已經聯合應用與FD的治療中，有研究發現降鈣素可使骨局部鈣化，從而術前使用可達到減少術中出血的目的［13］。

3.2 手術治療 長期以來，手術治療幾乎是治療FD的唯一確切而有效的方法，但多因其發病率較低、癥狀不典型等特點，故目前手術治療多數為對癥治療，也即病理性骨折的治療。但根據常規腫瘤治療步驟來說，首先應穿刺活檢行病理學檢查明確病變性質，同時根據X線、CT及MRI檢查觀察病變周圍骨質條件并判斷是否發生骨折，以便于在進行最終手術時進行方式的選擇及是否需要內固定器材的參與。手術方法主要包括:①單純刮除術，部分學者認為不論自體或者異體骨移植都存在移植骨再吸收現象，并且如病灶治療不徹底，病損會擴大，甚至破壞植入物［2］。并且部分學者嘗試對良性腫瘤病灶單純病灶清除而不行骨移植也取得了良好的效果［22］。②刮除、植骨，對于小范圍病灶或者不伴有畸形、病理性骨折病變可考慮行刮除+植骨術，但我們多推薦在行刮除、植骨術后常規外固定支具固定一段時間(8～10周)或至少患肢制動保護。而對于植入材料問題，大多數學者推薦使用自體骨移植(髂骨多選)，但也有部分作者，如 Rosenthal RK［23］研究認為治療骨纖維結構不良及骨囊腫導致的骨不連同種或異種骨療效相似。③病變切除+帶血管蒂骨重建，對于病變范圍較大，單純刮除、植骨術后骨折風險較高或術后復發風險較大的患者可考慮使用，部分學者已取得良好結果［24］。但 Hahn［25］等認為應用廣泛病灶切除方法雖然可減少復發率，但破壞性較大且術后并發癥較多，對于多發病變及病變廣泛的患者來說手術難度系數較高且效果難以接受。④病灶清除、植骨、內固定，對于病灶持續性擴大、病灶范圍較為廣泛(超出正常骨長度的2/3)，單純刮除病灶空腔范圍較大易造成骨骼不穩定繼發性骨折，而使用外固定支具如石膏托/夾板等則會造成肌肉廢用性萎縮、深靜脈血栓形成/脫落形成栓塞、臨近石膏固定關節僵直影響術后功能及長期臥床褥瘡形成及墜積性肺炎等臥床并發癥。所以對于此類患者多建議病灶清除、植骨內固定的方式。而目前內固定可選擇鋼板、髓內釘，早期還有外固定支架等。采用內固定之后患肢可在術后早期非負重下行功能鍛煉［26］，從而防止出現上述并發癥。而髓內釘在FD的治療內固定選擇時又具有操作簡單、解剖相容性良好，生物力學強度合理，對骨周圍組織損傷小等特點，Ozaki［27］等報道骨移植愈合過程的并發癥可通過牢固的髓內釘內固定來降低。

4 展望

骨纖維結構不良一般情況下預后較好，但容易出現畸形，4%的MAS及0.5%FD發展為骨肉瘤，國內報道的惡變率較國外的要高，FD的自然惡變率為3.4%［28］，并且放射治療可顯著增加惡變率［29］，所以放射治療對該病是不適用的。目前該病的發病機制尚不十分清楚，比較權威的是基因突變學說，希望在這一方面可以有所突破并進一步轉化為臨床干預、治療手段，從而防止疾病的進一步發展和演變、減少致畸、致殘及惡變率。但目前如患者病變持續發展，一旦出現病理性骨折或嚴重畸形時則需要手術治療，而髓內釘因其上述所具有的特點，在近幾年得到了廣泛的應用，并取得了良好的結果。

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