腦出血后腦水腫的治療進展

王延峰，李作孝

(1.解放軍96263部隊醫院，河南 欒川 471500;2.瀘州醫學院附屬醫院神經內科，四川 瀘州 646000)

腦出血是一種嚴重危害人類身心健康的腦血管疾病，其發病率、死亡率和致殘率均很高。腦出血后腦水腫的發生是導致腦出血患者病情加重的一個重要病理生理過程，對于如何減輕腦出血后腦水腫的發生發展，廣大醫學工作者進行了大量的基礎及臨床實驗研究，并取得了大量研究成果。本文將對腦出血后腦水腫的治療進展作一簡要的概述。

1 腦出血后腦水腫的發生機制

腦出血后腦水腫的發生機制比較復雜，概括下來主要有以下幾點［1－2］:①初期:血腫壓迫周圍腦組織致局部微循環障礙，缺血缺氧，細胞能量耗竭，鈉泵功能障礙，鈉、鈣離子內流，出現細胞毒性腦水腫。②隨著缺血繼續進展，血管內皮細胞受到損害，血腦屏障破壞，血管通透性增加，導致血管源性腦水腫。③凝血酶、血紅蛋白及其降解產物鐵離子及血紅素的毒性作用，引起組織細胞損傷，也是腦出血后腦水腫的重要因素。④興奮性氨基酸激活N-甲基-D天冬氨酸受體，使鈉、鉀、鈣離子通透性增加，腦組織細胞損傷，引起腦水腫。⑤此外，一氧化氮(nitric oxide，NO)、血漿內皮素、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)、補體及水通道蛋白(aquaporin，AQP)也都在不同環節參與了腦出血后腦水腫的形成。

2 腦出血后腦水腫的治療進展

治療腦出血后腦水腫的傳統方法是應用脫水劑及激素，這里不再贅述。目前，針對腦出血后腦水腫的新治療，是根據腦出血后腦水腫的發生機制，阻斷腦水腫發生的不同環節來達到治療目的。

2.1 應用鐵鰲合劑－去鐵敏治療腦出血后腦水腫

腦出血后由于血腫壓迫引起血腫周圍腦組織發生繼發性缺血，從而產生大量的非蛋白結合鐵。此外，血腫內血紅蛋白降解也產生大量非蛋白結合鐵，而非蛋白結合鐵具有很強的催化氧化還原反應，產生氧自由基的能力。鐵主要通過催化生成大量自由基來參與腦出血后腦水腫形成。具體的說，一方面鐵通過介導生成大量自由基直接破壞或通過NO、MMPs、炎癥因子等間接破壞血腦屏障導致血管源性腦水腫［3］;另一方面，鐵催化產生的大量自由基通過破壞細胞膜上的離子轉運體、誘發興奮性氨基酸產生過多、胞內鈣超載、酸中毒等機制導致細胞毒性腦水腫［4］。去鐵敏是一種高選擇性的鐵離子絡合劑，它對三價游離鐵的絡合作用很強，1分子的去鐵敏能結合3分子的鐵離子，使活性鐵濃度降低或使游離的鐵得以清除。Hua Y等［5－6］研究證實，經系統性給藥后，去鐵敏能迅速通過血腦屏障，并在腦組織中蓄積，他們的研究證實去鐵敏能夠減輕腦出血后腦水腫、神經元死亡、腦萎縮及神經功能障礙、減小中風囊體積、減輕組織對鐵蛋白的免疫反應，減少血紅素加氧酶－1活性。

2.2 鈣離子拮抗劑尼莫地平治療腦出血后腦水腫

尼莫地平是新一代二氫吡啶類鈣離子受體拮抗劑，對腦血管有較強的選擇性作用，是目前同類藥中脂溶性最強且能有效通過血腦屏障的鈣離子受體拮抗劑。尼莫地平具有以下作用:①改善腦出血繼發性缺血損害，尼莫地平可直接擴張腦血管，特別是直徑 ＜100 μm的微血管和阻力較高血管(痙攣血管)，從而使腦局部血流量增加，減少結構性腦缺血性損傷的發生。②促進血腫吸收，尼莫地平對腦循環的改善作用可促進已停止出血的腦內血腫的溶解吸收，從而減輕血腫對周圍腦組織的壓迫。③防止腦血管痙攣加重缺血性損害，尼莫地平對鈣通道的阻滯和擴血管作用可消除腦血管痙攣。④保護腦組織，尼莫地平與神經元上鈣通道受體可逆地結合，調節細胞內鈣流量，減輕細胞內鈣離子超載，從而保護神經元線粒體等細胞器的完整，達到保護腦細胞，提高對缺氧的耐受性。總結:尼莫地平通過兩個方面減輕腦出血后腦水腫:一是通過減少腦細胞鈣超載減輕腦細胞水腫;二是通過改善微循環減輕血管源性腦水腫［7－8］。

2.3 自由基清除劑依達拉奉治療腦出血后腦水腫

目前研究表明，急性腦出血后腦水腫的形成不僅是由于血腫的占位效應和對周圍腦組織的直接破壞，血腫內炎性細胞活化、化學物質對周圍腦組織繼發性損害也非常重要，其中自由基機制是其中的重要原因。腦出血后自由基主要通過以下機制大量產生:①腦出血后的占位效應可壓迫周圍的腦組織以及微血管，使局部腦血流量很快降低，隨著腦水腫的發生發展，局部腦血流量進一步下降，即在中心組織破壞區周圍存在大范圍的低灌注區，在低灌注或再灌注(血腫吸收后)的腦組織中，可通過啟動次黃嘌呤－黃嘌呤氧化酶等反應系統產生大量超氧陰離子等氧自由基(oxygen free radicals，OFR);②腦出血后損傷區發生明顯炎癥反應，浸潤于病灶部位的多形核白細胞的激活所產生強大的吞噬作用，呼吸暴發也產生大量的超氧陰離子等氧自由基;③腦出血所釋放出的鐵、銅等金屬離子及其復合物和NO，加劇了OFR反應。自由基大量產生后攻擊中樞神經系統內不飽和脂肪酸，引起脂質過氧化，使膜通透性增加，膜功能喪失，線粒體功能障礙，溶酶體破裂，細胞溶解和組織水腫，大腦微血管內皮細胞壞死，通透性增加，促使腦水腫形成。通過研究腦出血血腫周圍組織血腦屏障、糖代謝、OFR與腦水腫形成的動態關系也發現，在血腫形成72 h，主要是腦組織代謝紊亂和氧自由基損害導致腦水腫。依達拉奉化學結構為 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(MCI-186)，是新型自由基清除劑。研究證實:依達拉奉是一種強效的自由基清除劑及抗氧化劑，通過抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶活性，刺激前列環素生成，減少炎性介質白三烯產生，降低羥自由基濃度;可抑制脂質氧化反應，減輕腦出血后腦水腫［9－11］。

2.4 阿托伐他汀治療腦出血后腦水腫

目前研究認為，腦出血后血管源性腦水腫形成的一個重要原因為基質金屬蛋白酶降解細胞外基質引起的毛細血管通透性增加，血腦屏障破壞。阿托伐他汀能夠降低內細胞外基質(extracellular matrix，ECM)中的MMPs，升高MMPs抑制劑水平，對血管產生保護作用［12］。邢紅霞等［13］研究表明，阿托伐他汀能夠降低腦出血后患者的血MMP-2及MMP-9水平，能夠減輕腦出血后腦水腫。

2.5 促紅細胞生成素治療腦出血后腦水腫

近年來，人們對于促紅細胞生成素的研究越來越深入。研究［14－18］表明:促紅細胞生成素能夠降低基質金屬蛋白酶活性，減輕血腦屏障破壞，減輕腦出血后3 d的神經膠質細胞的炎性反應;促紅細胞生成素能夠減少腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、Fas、Fas-L 的 mRNA 水平，能夠促進細胞凋亡蛋白酶-3的激活，促紅細胞生成素能夠上調內皮細胞一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、信號轉導蛋白和轉錄激活物(signaltransducers and activators oftranscription-3，STAT3)以及細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)水平，促紅細胞生成素通過減輕血腫周圍組織炎癥以及細胞凋亡來達到治療腦出血后腦水腫的目的。另外研究［17］還表明促紅細胞生成素能夠通過抑制水通道蛋白AQP-4的活性來減輕腦水腫，以及抑制髓過氧化物酶減少自由基生成來達到治療腦水腫的目的。雖然以上研究結果均出自動物實驗，但促紅細胞生成素確實為我們提供了一個治療腦出血后的腦水腫的方向。

2.6 凝血酶抑制劑水蛭素治療腦出血后腦水腫

既往研究已證實，腦出血后血腫內凝血酶對血腫周圍腦組織的毒性作用是腦出血后血腫形成的重要環節。近年來，廣大學者［18－19］對凝血酶抑制劑水蛭素進行了大量研究，認為水蛭素能夠抑制腦出血后腦水腫的形成，其機理為:①水蛭素能夠抑制凝血酶誘導的AQP4及AQP9表達，從而抑制腦出血后腦水腫;②水蛭素能夠抑制基質蛋白酶-9的表達，減輕血腦屏障的破壞，降低血管通透性，從而抑制腦出血后腦水腫的發生;③水蛭素能夠抑制神經膠質細胞浸潤，減輕神經膠質細胞引起的腦組織損害，減輕腦出血后腦水腫。

2.7 血紅素氧合酶-1抑制劑治療腦出血后腦水腫

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)后腦水腫的形成是引起ICH病情變化的重要因素，ICH后腦水腫的形成涉及多方面原因，包括局部缺血因素、血腫成分的毒性作用、補體激活及氧自由基的形成等。紅細胞作為血腫中的主要成分，在ICH后腦損傷和腦水腫的形成過程中起著重要的作用。ICH后血腫中的紅細胞溶解破裂釋放血紅蛋白，并降解為血紅素，繼而在血紅素氧合酶(heme oxygenase 1，HO-1)的作用下分解為鐵、膽綠素及CO，從而對血腫周圍腦組織產生毒性作用，引起繼發性腦水腫。因此，抑制血紅素的降解是減輕腦出血后腦水腫的一個關鍵因素。研究［20－21］表明，HO-1抑制劑鋅原卟啉可以抑制腦出血后腦水腫，尤其在合用鐵鰲合劑的情況下效果更佳。

2.8 興奮性氨基酸拮抗劑治療腦出血后腦水腫

興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)分為內源性和外源性兩種。內源性EAAs主要是谷氨酸和天冬氨酸，外源性EAAs主要是谷氨酸鈉，經機體代謝成為谷氨酸參與中樞神經系統某些重要的生理，生化以及病理過程。目前，一般認為EAAs主要通過N-甲基-D-天冬氨酸受體發揮興奮性神經毒作用，但具體機制尚不清楚。N-甲基-D-天冬氨酸受體屬于離子通道受體，激活后可引起神經細胞膜對離子通透性的增加，除引起Na+、K+通透性增加導致鈉、水潴留外，還使Ca2+通透性增加，Ca2+大量進入細胞內，導致Ca2+超載而引起遲發性神經細胞損害。通過抑制興奮性氨基酸與NMDA受體結合可減輕興奮性氨基酸的毒性作用。目前常用的興奮性氨基酸拮抗劑為 NMDA受體拮抗劑，主要有MK801、NPS1506等，此類藥物在動物實驗中效果明顯，但因有明顯的負作用，限制其在臨床的使用，但應用興奮性氨基酸拮抗劑治療腦出血后腦水腫不失為一個有效的治療方向［22－24］。

2.9 補體抑制劑治療腦出血后腦水腫

腦出血后多種因素均可激活補體，補體激活產生大量C3a和C5a，促進肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放炎癥介質組胺，導致血管通透性增加，改變血腦屏障的通透性。C3a和C5a還是有效的趨化因子，能吸引白細胞聚焦和釋放溶酶體酶，使組織蛋白水解，產生自由基和不飽和脂肪酸，引起脂質過氧化反應，破壞細胞膜結構和功能，破壞BBB，使IgG和其他血漿大分子物質進入腦組織，引起腦組織的免疫反應。另外還能引起巨噬細胞釋放IL-1、TNF-α、前列腺素和白三烯，進而加重炎癥反應。補體激活還可引起紅細胞溶解，釋放血紅蛋白，血紅蛋白降解產生的鐵、血紅素等物質加重血腫周圍組織炎性反應，引起腦水腫。因此，抑制補體激活可減輕腦出血后腦水腫。目前研究較多的補體抑制劑主要有:補體調節因子、補體受體、補體成分的單克隆抗體、眼鏡蛇毒因子以及 N-乙酰肝素等［25－26］。

2.10 基質金屬蛋白酶抑制劑治療腦出血后腦水腫

基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是一類Zn2+依賴性中性蛋白酶，正常時以酶原形式存在，在體內與基質金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)相互拮抗，在胞外激活，它選擇性作用于多種細胞外基質成分。MMP有11種，根據其作用的底物不同分為三類，即間質膠原酶(MMP-1與MMP-8)、基質溶解蛋白(MMP-5與MMP-10等)、明膠酶(MMP-2與MMP-9)。目前研究表明MMP-2、MMP-9與腦出血后血管源性腦水腫的關系密切，臨床上腦出血后病情惡化通常發生在出血后1～2 d，金屬蛋白酶水解細胞外基質蛋白，導致基底膜和血腦屏障完整性破壞，可能是病情惡化的重要因素，研究［27－28］表明，腦出血后 24 h，MMP-9 含量增高，腦組織含水量亦增高，給予MMP-9抑制劑BB-1101后可顯著減輕腦水腫。

2.11 溫和的腦部降溫治療腦出血后腦水腫

Kawanishi等［29］研究發現，溫和的腦部降溫(35℃)能夠有效減輕腦出血后腦水腫，即使在腦出血后24 h以后也有明顯效果，并通過研究認為其機制為:減輕血腦屏障破壞，減輕炎癥反應以及氧化損傷。

除了以上所述治療腦出血后腦水腫的方法外，廣大學者還對其他治療腦出血后腦水腫的方法進行了較為深入的研究，如早期微創血腫清除術、地塞米松聯合褪黑素治療腦出血后腦水腫［30］、應用組織型轉谷氨酰胺酶抑制劑-烏洛托品減輕腦出血誘導的腦腫脹及神經功能障礙［31］，以及應用β-七葉皂苷鈉、GABA受體激動劑、還原型谷胱甘肽、活血化瘀中藥治療腦出血后腦水腫也都取得了可喜效果。雖然有些治療還僅局限于動物實驗，尚未應用于臨床，但這些研究對于指明今后治療腦出血后腦水腫的醫治方向起到了關健作用。

［1］IXue M，Del Bigio MR.Intracerebral injection of autologous whole blood in rats:Time course of inflammation and cell death［J］.Neurosci LeR，2000，283(3):230 －232

［2］盛 飛，伍國鋒.自發性腦出血病灶周圍腦水腫形成機制研究進展［J］.癲癇與神經電生理學雜志，2011;20(1):56－59

［3］Chun HJ，Kim DW，Yi HJ，et al.Effects of statin and deferoxamine administration on neurological outcomes in a rat model of intracerebral hemorrhage［J］.Neurol Sci，2012，33(2):289 －296

［4］Qing WG，Dong YQ，Ping TQ，et al.Brain edema after intracerebral hemorrhage in rats:the role of iron overload and aquaporin 4［J］.J Neurosurg，2009，110(3):462 －468

［5］Hua Y，Keep RF，Hoff JT，et al.Deferoxamine therapy for intracerebral hemorrhage［J］.Acta Neurochir，2008，105(Suppl.1):3 －6

［6］Hatakeyama T，Okauchi M，Hua Y.Deferoxamine reduces cavity size in the brain after intracerebral hemorrhage in aged rats［J］.Acta Neurochir，2011，111(Suppl.1):185 －190

［7］Ma B，Zhang J.Nimodipine treatment to assess a modified mouse model of intracerebral hemorrhage［J］.Brain Res，2006，1078(1):182－188

［8］楊書欽，吳少璞，張旭東，等.鈣離子拮抗劑在高血壓性腦出血治療中的應用［J］.中國實用神經疾病雜志，2008，11(19):17－19

［9］Nakamura T，Kuroda Y，Yamashita S，et al.Edaravone attenuates brain edema and neurologic deficits in a rat model of acute intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，2008，39(2):463 －469

［10］尹澤黎，許宏偉，袁 寧.依達拉奉治療急性腦出血后腦水腫變化及清除自由基的臨床觀察［J］.中風與神經疾病雜志，2008，25(3):313 －315

［11］周良斌，胡昌盛.依達拉奉治療急性腦出血44例療效觀察［J］.實用心腦肺血管病雜志，2011，19(12):2090－2091

［12］Cui JJ，Wang D，Gao F，et al.Effects of atorvastatin on pathological changes in brain tissue and plasma MMP-9 in rats with intracerebral hemorrhage［J］.Cell Biochem Biophys，2012，62(1):87 －90

［13］邢紅霞，李建國，楊晉生，等.阿托伐他汀治療急性腦出血后腦水腫作用機制的探討［J］.山東醫藥，2007，47(1):11 －12

［14］Li Y，Oqle ME，Wallace GC，et al.Erythropoietin attenuates intracerebral hemorrhage by diminishing matrix metalloproteinases and maintaining blood-brain barrier integrity in mice［J］.Acta Neurochir，2008，105(Suppl):105 －112

［15］Lee ST，Chu K，Sinn DI，et al.Erythropoietin reduces perihematomal inflammation and cell death with eNOS and STAT3 activations in experimental intracerebral hemorrhage［J］.J Neurochem，2006，96(6):1728 －1739

［16］Gunnarson E，Sonq Y，Kowalewski JM，et al.Erythropoietin modulation of astrocyte water permeability as a component of neuroprotection［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2009，106(5):1602 －1607

［17］Okutan O，Turkoqlu OF，Gok HB，et al.Neuroprotective effect of erythropoietin after experimental cold injury-induced vasogenic brain edema in rats［J］.Surg Neurol，2008，70(5):498 － 502

［18］Sun Z，Zhou Z，Zhao S，et al.Recombinant hirudin treatment modulates aquaporin-4 and aquaporin-9 expression after intracerebral hemorrhage in vivo［J］.Mol Biol Rep，2009，36(5):1119 － 1127

［19］Zhang Y，Feng JC，Wu J，et al.Protective effects of hirudin on acute experimental intracerebral hemorrhage［J］.Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2006，31(1):69 －72

［20］Huang FP，Xi G，Keep RF，et al.Brain edema after experimental intracerebral hemorrhage:role of hemoglobin degradation products［J］.J Neurosurg，2002，96(2):287 －293

［21］孟慶偉，郭景紅，吳家冪.血紅素氧合酶－1在大鼠實驗性腦出血中的作用機制［J］.卒中與神經疾病，2008，15(6):334 －336

［22］虞德明，周 建，孫詩黠，等.腦水腫發生機制及研究進展［J］.中華神經外科疾病研究雜志，2008，7(3):284－285

［23］Rohde V，Uzma N，Thiex R，et al.Management of delayed edema formation after fibrinolytic therapy for intracerebral hematomas:preliminary experimental data［J］.Acta Neurochir，2008，105(Suppl):101－104

［24］Thiex R，Weis J，Krings T，Barreiro S，et al.Addition of intravenous N-methyl-D-aspartate receptor antagonists to local fibrinolytic therapy for the optimal treatment of experimental intracerebral hemorrhages［J］.J Neurosurg，2007，106(2):314 － 320

［25］豐浩榮，許鵬程.腦出血后腦水腫形成機制研究進展［J］.腦與神經疾病雜志，2008，16(2):156 －159

［26］杜培坤，李妍怡.補體抑制劑在腦血管疾病中的應用［J］.中華實用中西醫雜志，2007，20(10):838 －839

［27］Xue M，Fan Y，Liu S，et al.Contributions of multiple proteases to neurotoxicity in a mouse model of intracerebral haemorrhage［J］.Brain，2009，132(1):26 －36

［28］Kawakita K，Kawai N，Kuroda Y，et al.Expression of matrix metalloproteinase-9 in thrombin-induced brain edema formation in rats［J］.J Stroke Cerebrovasc Dirs，2006，15(3):88 － 95

［29］Kawanishi KN，Nakamura T，et al.Effect of delayed mild brain hypothermia on edema formation after intracerebral hemorrhage in rats［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2008，17(4):187 －195

［30］Li ZQ，Liang GB，Xue YX，et al.Effects of Combination Treatment of Dexamethasone and Melatonin on Brain Injury in Intracerebral Hemorrhage Model in Rats［J］.Brain Res，2009，1264(4):98－103

［31］Kawanishi M，Kawai N，Nakamura T，et al.Effect of delayed mild brain hypothermia on edema formation after intracerebral hemorrhage in rats［J］.J Stroke Cerebrovasc DIS，2008，17(4):187－195