β受體阻滯劑預防心力衰竭患者心臟性猝死的研究進展

李 露 綜述，常 靜 審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科 400016）

心力衰竭（心衰）是各種心臟疾病心功能代償到最后階段的綜合表現，其發病率高。據國外統計，人群中心衰的患病率約為1.5%～2.0%，65歲以上可達6%～10%。我國心衰患病率為0.9%［1］，有臨床癥狀的患者5年存活率與惡性腫瘤相仿。心衰發生心臟性猝死（sudden cardiac death，SCD）的風險是同齡健康者的9倍。心衰的死亡原因依次為：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13%）［2］。猝死的發生具有無法預測的特點，發生心臟驟停的患者能被成功復蘇的機會很小，美國約為15%，而大多數國家僅為0%～5%，因此對其的預防就顯得尤為重要。

埋藏式心律轉復除顫器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）是減少SCD的有效方法；同時符合ICD和心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）適應證的患者進行心臟再同步化治療除顫器（cardiac resynchronization therapy defibrillator，CRT-D）是最佳治療。但是這兩種治療手段高昂的費用使其廣泛應用受到限制。藥物對SCD的預防具有一定療效，但仍存在一些不足。例如：血管緊張素轉換酶抑制劑／血管緊張素受體阻斷劑類藥物、醛固酮受體拮抗劑、他汀類藥物對SCD的防治需要進一步研究；胺碘酮不會降低心衰總死亡率。β受體阻滯劑明顯降低心衰患者的猝死和總死亡率，且具有價格便宜、不良反應小、患者依從性好等優點，在預防心衰SCD的發生中起到了重要的作用。

1 SCD的定義及流行病學

1.1 定義 目前SCD的定義尚存在爭議，為大多數學者所接受的SCD的定義是：在急性癥狀發生后1h內，有驟然發生的意識喪失，因心臟原因所致的自然死亡。按Hinkle-Thaler分類［3］，可分為心律失常性猝死、循環衰竭性猝死、不能分類的猝死3類。

2.2 流行病學 在過去的30年中，由于及時的心肺復蘇術及經皮冠狀動脈介入治療、ICD的開展，SCD的發生率顯著下降［4］。但是據統計，SCD占心血管死亡原因的40%～50%［5］，其中80%為室性心律失常，SCD在美國的發生率為0.1%～0.2%，約占冠心病死亡的一半，每年約30萬～40萬人死于SCD。歐洲的SCD發生率與美國相似，僅德國每年就有8萬～10萬人發生SCD。印度南部SCD占總死亡人數（除外交通事故死亡）的17%［6］。“中國 SCD 研究”［7］結果顯示，我國 SCD發生率為41.84例／10萬人（0.04%），以13億人口推算，我國SCD高達54.4萬例／年，居各國之首，每天將近有1 490例患者死于SCD，每分鐘有1例發生SCD。根據充血性心力衰竭美托洛爾隨機干預實驗（MERIT-HF）［8］亞組分析，在紐約心臟學會（New York Heart Association，NYHA）Ⅱ～Ⅳ級患者中猝死分別占心衰死因的64%、59%和33%，SCD多發生在心功能相對較好的心衰患者，其突發、迅速、病死率高的特征是危及人類生命的一大殺手。

2 SCD的發生機制

引起SCD的常見原因是心臟結構性異常，如梗死、肥厚、旁路或傳導系統病變，以及功能性因素，如心肌缺血、再灌注損傷、全身性（如代謝異常）、神經生理性、對心臟有毒性作用的藥物等［9］。猝死也有可能是由心臟機械收縮或血管異常導致的，例如肺栓塞、心臟破裂、大血管破裂等。

心功能Ⅱ級死亡者以猝死居多（64%），心功能Ⅳ級者以泵衰竭死亡居多（56%）。心衰時交感神經支配不均勻、心肌舒縮不協調等，使心衰較易產生各種心律失常，尤其是嚴重的室性心律失常，如室速、室顫等。Bayés de Luna等［10］觀察發現在Holter監測中發生SCD的157例患者中，62.4%為室顫，12.7%為尖端扭轉型室速，8.3%為原發性室速，16.5%為緩慢性心律失常。因此預防惡性心律失常的發生，及時終止室顫、室速是預防SCD的關鍵。室性心律失常可能與以下因素有關［11］：心衰心肌細胞的外向電流Ito、Ikr、Iks、Ikl的下調，造成動作電位時間延長和復極離散度增大，肌漿網自發釋放鈣，引起Na＋／Ca2＋交換電流增大，而產生觸發活動的幾率增加；心肌細胞縫隙連接蛋白重構，如心衰心室肌的連接蛋白43明顯降低，造成室內傳導延遲；心肌梗死或擴張型心肌病形成室內灶性疤痕，是折返的易患因素；心肌梗死后受損心肌交感纖維新生，心衰交感活性增加，也是室性心律失常的誘發因素。心衰者半數可死于室性心律失常，因此減少室性心律失常是減低心衰死亡率的關鍵。

3 β受體阻滯劑分類及預防SCD的機制

3.1 β受體阻滯劑分類［12］

β受體主要分布在交感神經節后纖維所支配的效應器細胞膜上，分為3個亞型。β1受體主要分布于心肌，其激動可引起心率和心肌收縮力增加；β2受體存在于支氣管和血管平滑肌，其激動可引起支氣管擴張、血管舒張、內臟平滑肌松弛等；β3受體主要存在于脂肪細胞上，其激動可引起脂肪分解。低濃度時，由于與不同亞型受體親和力強弱不一，不同β受體阻滯劑具有不同的選擇性，但是大劑量應用時，這種相對的受體選擇性會消失。此外，某些少數β受體阻滯劑還具有內源性的擬交感作用，可引起輕微的β受體激動作用。目前臨床上應用的β受體阻滯劑主要包括：第1代以普萘洛爾為代表的非選擇性β受體阻滯劑；第2代以美托洛爾、比索洛爾為代表的選擇性β1受體阻滯劑；第3代非選擇性β受體阻滯劑，以卡維地洛及拉貝洛爾為代表，此類藥物還具有擴張血管、抗氧化、抑制增生等作用。

3.2 β受體阻滯劑預防SCD發生的機制［13］

3.2.1 阻斷鈉、鉀、鈣離子通道 交感興奮時，鈉、鈣離子內流增加，鉀離子外流增加，這種廣泛而有害的作用使交感性心律失常及猝死十分常見。β受體競爭性與細胞膜上的受體結合后，交感神經對離子通道廣泛而有害的作用則被阻斷和逆轉［14］。

3.2.2 中樞性抗心律失常 脂溶性β受體阻滯劑容易通過血腦屏障進入中樞，與中樞部位的β受體結合后起到中樞性抗心律失常作用。

3.2.3 抗心室顫動（室顫） β受體阻滯劑能使室顫閾值升高60%～80%［15］，阻斷交感神經，交感神經興奮性減弱，迷走神經興奮性增強，降低心率、減少室顫、穩定心電活動，從而降低室顫的發生。

3.2.4 在交感過度興奮或交感風暴時的特殊作用 目前，臨床藥理提供的抗心律失常藥物的各種電生理特性和作用都是受試體在基礎狀態或一般狀態時測試得到的結果，當交感神經激活、高度興奮，甚至交感風暴時，這些藥物的作用則可能被完全或部分逆轉。這種情況應用β受體阻滯劑后能迅速對抗或逆轉交感神經的過度興奮，使內環境趨于穩定，使原來無效的抗心律失常藥物的作用恢復。

3.2.5 標本兼治 心肌缺血、心衰惡化、高血壓等常是心律失常發生的原因，β受體阻滯劑對這些原因兼有治療作用。

3.2.6 緩解心室重構 β受體阻滯劑通過改變心肌細胞表達，抑制縮短兒茶酚胺變時、變力引起的心肌缺血的內在和外在藥物效應，延長由細胞生長、凋亡、細胞外基質形成的心室重構。通過限制去甲腎上腺素對缺血心肌的有害效應，逆轉心衰致心室結構重構和電重構，改善心肌的結構和心功能，延長生存期。

4 β受體阻滯劑預防SCD的循證醫學證據

心功能不全比索洛爾研究（CIBIS-Ⅱ）［16］納入了 NYHA分級Ⅲ或Ⅳ級、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤35%、接受利尿劑和血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）正規治療的患者2 647例，分為實驗組和對照組。實驗組（n＝1 327）服用比索洛爾1.25mg／d，逐漸加至最大劑量10mg／d，平均隨訪1.3年。結果示實驗組死亡率顯著低于對照組（分別為11.8%、17.3%，P＜0.01），SCD發生率顯著低于對照組（分別3.6%、6.3%，P＝0.001 1）。證實β受體阻滯劑對于穩定期心衰患者有顯著益處，并降低SCD風險。

充血性心衰的美托洛爾CR／XL隨機干預試驗（metoprolol CR／XL randomised intervention trial in congestive heart failure，MERIT-HF）［8］入 選 3 991 例 NYHA 分 級 Ⅱ ～ Ⅳ 級、LVEF≤40%的穩定期心衰患者。實驗組（n＝1 990）隨機給予美托洛爾緩釋片12.5mg／d（NHYAⅢ～Ⅳ級）或25.0mg／d（NYHAⅡ級），逐漸增至最大劑量200mg／d，對照組（n＝2 001）給予安慰劑。所有全因死亡為終點事件，平均隨訪時間1年。實驗組死亡率顯著低于安慰劑組（分別為7.2%、11.0%，P＝0.000 09），實驗組猝死數低于安慰劑組（分別為79、132例，P＝0.000 20），實驗組心衰加重死亡數低于安慰劑組（分別為30、58例，P＝0.002 30），證明在接受治療的穩定期心衰患者加用美托洛爾可以提高生存率，降低猝死風險。

卡維地洛前瞻性隨機累計生存率試驗［17］研究該類藥物是否能使重度心衰患者獲益。它隨機納入了2 289例NYHAⅢ～Ⅳ級并且LEVF＜25%（但是無容量負荷）的患者，隨機分為安慰劑組（n＝1 133）和卡維地洛組（n＝1 156），平均治療10.4個月。卡維地洛降低了27%因心血管原因而住院和死亡的事件（P＝0.005），降低了31%因心衰而住院和死亡的事件（P＝0.000 004）。卡維地洛組較安慰劑組較少有嚴重心血管事件（心衰加重、猝死、心源性休克、室速）的發生（P＝0.002）。結果證明在NHYAⅢ～Ⅳ級的患者中常規使用卡維地洛可以減輕心衰的嚴重程度，降低惡化風險，減少住院日，減少其他嚴重臨床事件的發生。

以上3項具有里程碑意義的β受體阻滯劑大規模臨床試驗表明，對于NYHAⅡ～Ⅳ級、LVEF≤35%～40%、病情穩定的心衰患者，早期應用β受體阻滯劑可明顯降低心衰患者總死亡率（34%～35%）［18］，降低猝死發生率（41%～45%）。美國心臟病學會／美國衛生協會／歐洲心臟病學會明確指出［19］，對于NYHAⅡ～Ⅲ級、LVEF≤40%、病情穩定的患者，除非有禁忌證或不可耐受，均必須給予β受體阻滯劑治療。對于NYHAⅣ級和病情穩定、無液體潴留、體質量恒定者也可考慮應用β受體阻滯劑。

COMET（Carvediolol or Meroprolol European Trial）研究［20］在3 029例心衰患者中比較選擇性β1受體阻滯劑美托洛爾和非選擇性β受體阻滯劑卡維地洛對心衰患者致死率和致殘率的影響。結果表明，卡維地洛組全因死亡率顯著低于美托洛爾組（分別為34%、40%，P＝0.001 7）。COMET研究結果再次確立了卡維地洛在慢性輕－中度心衰治療中的地位，為β受體阻滯劑的應用提供了進一步的循證醫學證據［21］。

5 預防心衰患者發生SCD的不同方法的比較

CIBIS（Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study）-Ⅲ研究［22］是第一個驗證心衰初始治療時先使用ACEI或先使用β受體阻滯劑的安全性和有效性的臨床試驗。該研究共入選LVEF＜35%、穩定7d以上的輕、中度慢性心衰患者1 010例，分別首先給予比索洛爾或依那普利滴定治療至靶劑量，維持治療26周，再聯合用藥6～8個月。結果顯示，先用比索洛爾治療的療效并不劣于先用依那普利治療，且安全性差異無統計學意義。二級終點分析，先用比索洛爾組的1年全因死亡率有降低趨勢，6個月內因心衰住院率雖有所增加，但此差異在治療1.5年后即不存在。

螺內酯隨機生存評價研究［23］共納入1 663例嚴重慢性心衰患者（LVEF≤35%）。治療組應用螺內酯25mg／d共822例，安慰劑組841例，隨訪24個月。總死亡率治療組與安慰劑組分別為35%和46%。猝死者分別為82、110例（相對危險度0.71，P＝0.02）。總死亡率明顯下降歸因于螺內酯能減少進行性心衰和猝死的危險性。阻斷醛固酮受體可避免鉀離子丟失和增加心肌攝取去甲腎上腺素而預防猝死發生。螺內酯還能因阻斷醛固酮生成膠原而防止心肌纖維化，這一作用也可減少猝死的危險。

SCD-HeFT是一項關于胺碘酮和ICD對心衰患者生存率影響的臨床試驗［24］。共入選2 521例心功能NYHA分級Ⅱ或Ⅲ（缺血或非缺血）、LVEF＜35%的心功能不全患者，平均隨訪45.5個月，在給予傳統抗心衰治療的前提下，對2 521例患者（LVEF中位數為0.25）進行跟蹤隨訪。中期（45.5個月）結果顯示，胺碘酮組（n＝845）與安慰劑組（n＝847）比較有相似的死亡風險（危險比為1.06），而ICD治療組（n＝829）對比非ICD治療組可降低全因死亡率達23%（P＝0.007）。該研究證實胺碘酮治療并不能改善慢性心衰患者的存活率，心功能NYHA分級Ⅱ級的患者更能從ICD治療中獲益。SCD-HeFT試驗的意義還在于它證實了預防性ICD治療的獲益并不與病因有關，在缺血性或非缺血性心衰患者中的獲益無明顯差異。

COMPANION試驗證實了CRT＋ICD可以降低全因死亡率及再入院率［25］。該試驗主要入選標準為NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ、QRS波時限大于或等于120ms、LVEF≤35%、左室舒張末期內徑大于或等于60mm的患者。共入選患者1 520例，隨機分為藥物治療、CRT及CRT-D 3組，進行前瞻性分析，平均隨訪16個月。結果顯示CRT與CRT-D均可減低聯合終點事件（總死亡率和或心衰入院率）；CRT治療使死亡率呈下降趨勢（12個月降低24%）；聯用ICD與CRT治療使死亡率進一步明顯下降（12個月降低43%）。臨床研究證實，CRT可以改善心衰患者的心功能，降低進行性心衰導致的死亡。同時，心臟性死亡的另一原因SCD的發生又可被ICD有效預防。另一方面，相當一部分植入ICD的患者伴有慢性心衰及心室內傳導延遲，而CRT可以使這一部分患者心功能得到改善，心臟重塑得以逆轉，從而可能減少惡性室性心律失常的發生，減少ICD的放電次數。因此，理論上講同時具備CRT和ICD的CRT-D治療是最佳治療方案。對于同時符合ICD和CRT適應證的患者都應植入CRT-D。

6 結 論

慢性心衰是一種常見的高致死性心血管疾病，其SCD發生率高，大多是因為室速或室顫等惡性心律失常。ICD和CRT-D可以有效降低SCD的發生率，但價格昂貴限制了其應用范圍。β受體阻滯劑可以抑制腎上腺素對結構重構和電重構過度刺激產生的不良反應，降低交感興奮，提高室顫閾值，降低心衰患者SCD的風險。對心衰患者早期使用β受體阻滯劑能顯著降低該疾病的總死亡率。

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