抗反轉錄病毒治療及機會感染治療中的藥物相互作用*

齊唐凱 盧洪洲

（1.上海市（復旦大學附屬）公共衛生臨床中心感染科 上海 201508；2.復旦大學附屬華山醫院感染科 上海 200040；3.復旦大學上海醫學院內科學系 上海 200032）

聯合使用3種抗反轉錄病毒藥物是治療艾滋病毒感染（HIV）/艾滋?。ˋIDS）的標準療法，目前國際上投入市場的抗反轉錄病毒藥物已有30余種。HIV/AIDS可以導致多種機會感染，患者可能需要使用多種抗感染藥物。上述藥物間的相互作用常常對治療療效和（或）不良反應產生顯著影響。

細胞色素氧化酶（CYP）是人體代謝各種藥物的主要酶系，200多種藥物、包括多種抗反轉錄病毒藥物和治療機會感染的藥物都通過該酶系代謝，其中一些藥物還會對該酶系起到誘導或抑制作用，從而影響其它藥物的代謝，導致作為底物的藥物的濃度顯著改變，影響治療療效和（或）增加不良反應風險。因此，認識并恰當處理藥物相互作用在艾滋病臨床診療中具有重要的實際意義。

1 抗反轉錄病毒藥物和治療機會感染藥物與CYP酶系的相互作用

抗反轉錄病毒藥物與CYP酶系的相互作用包括：蛋白酶抑制劑主要受CYP 3A4代謝，同時會對該酶產生抑制作用（其中以利托那韋最為顯著），而對CYP酶系的其它組分則可產生抑制或誘導作用；非核苷類似物（奈韋拉平、依非韋侖和地拉韋定）受CYP 3A4和2D6代謝，同時通常對這兩種酶起誘導作用，但有時呈輕度抑制作用；依曲韋林受CYP 3A4、2C9和2C19代謝并對這些酶起抑制作用；maraviroc主要受CYP 3A4代謝[1]。

AIDS機會感染治療常用的一些抗感染藥物也對CYP酶系有誘導或抑制作用，例如：利福平為CYP 3A4、2C9和2C19誘導劑（同時對葡萄糖醛酸轉移酶有誘導作用）；利福布汀為CYP 3A4誘導劑（作用低于利福平）；異煙肼為CYP 2E1抑制劑；克拉霉素、阿奇霉素為CYP 3A4抑制劑（阿奇霉素的酶抑制作用低于克拉霉素）；氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑為CYP 3A4抑制劑[2]。

2 抗反轉錄病毒藥物聯用時的相互作用

2.1 非核苷類似物

奈韋拉平、依非韋侖和地拉韋定受CYP 3A4和2D6代謝，同時通常對這兩種酶有誘導作用，但有時呈輕度抑制作用。上述藥物一般不合用。奈韋拉平因有自身誘導作用且這種誘導作用一般在2～4周達到高峰，故通常在服藥2周后將其劑量加倍以抵消此作用，從而維持有效血藥濃度。

依曲韋林受CYP 3A4、2C9和2C19代謝并對這些酶有抑制作用。與強CYP 3A4誘導劑如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、利福噴丁、奈韋拉平或依非韋侖合用時，依曲韋林的血藥濃度會顯著下降，屬配伍禁忌[3]。蛋白酶抑制劑會增加依曲韋林的血藥濃度，故除達蘆那韋/利托那韋和沙奎那韋/利托那韋外，應避免與依曲韋林合用。

非核苷類似物與克拉霉素合用會使克拉霉素的血藥濃度顯著下降，故可考慮改用阿奇霉素。

2.2 蛋白酶抑制劑

現所有蛋白酶抑制劑都主要受CYP酶系、特別是CYP 3A4代謝，同時對該酶有抑制作用（其中以利托那韋最為顯著），而對其它CYP酶系組分則可能產生誘導或抑制作用。小劑量利托那韋與其它蛋白酶抑制劑合用可以提高它們的血藥濃度。例如，利托那韋100 mg或200 mg與沙奎那韋1 200～1 800 mg同時使用會使沙奎那韋藥時曲線下面積提高300%～800%。小劑量利托那韋與洛匹那韋400 mg合用時，洛匹那韋的最低血藥濃度可以達到HIV野生株50%抑制濃度的50～100倍。以這些證據為基礎，產生了蛋白酶抑制劑兩聯合劑（蛋白酶抑制劑/利托那韋），有效避免了由于藥物濃度不足而誘導的HIV耐藥性。

利托那韋增強的雙重蛋白酶抑制劑組合是近年來的研究熱點。洛匹那韋/安普那韋/利托那韋組合會使安普那韋的血藥濃度明顯下降，而安普那韋劑量加倍可以部分抵消這種影響，但利托那韋劑量增加卻不能抵消這種影響，提示這一組合中存在多種藥物相互作用。初步研究顯示，洛匹那韋/沙奎那韋/利托那韋和阿扎那韋/沙奎那韋/利托那韋組合不會使沙奎那韋的血藥濃度顯著下降[4]。

2.3 蛋白酶抑制劑合用非核苷類似物

與奈韋拉平合用時，洛匹那韋/利托那韋的劑量應增至每天2次、每次500/125 mg，但安普那韋/利托那韋的劑量不需要調整。單獨的阿扎那韋、安普那韋不推薦與奈韋拉平合用。

與依非韋侖合用時，阿扎那韋/利托那韋對初治患者的劑量調整為每天1次400/100 mg，對經治患者不推薦合用；安普那韋/利托那韋每天1次服用時利托那韋的劑量應調整為300 mg，每天2次時的用法不需要調整。單獨的茚地那韋、安普那韋不推薦與依非韋侖合用。依非韋侖與大劑量利托那韋合用時兩藥的血藥濃度均上升，故需臨床監測[2]。

2.4 趨化因子受體-5（CCR5）抑制劑

maraviroc與蛋白酶抑制劑（除tipranavir/利托那韋外）、地拉韋定、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素以及其它強CYP 3A抑制劑（如奈法唑酮、特利霉素）合用時，劑量應減半至每天2次、每次150 mg；與依非韋侖、利福平、依曲韋林、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英等強CYP 3A誘導劑合用時，劑量應加倍至每天2次、每次600 mg。

2.5 其它

核苷類似物、融合抑制劑enfuvirtide和整合酶抑制劑raltegravir受CYP酶系的影響很小，臨床使用時可不考慮此影響。需要注意的是，核苷類似物中的替諾福韋能提高去羥肌苷25%的血藥濃度，由此增加其周圍神經損害、胰腺炎和乳酸酸中毒等不良反應風險。核苷類似物（包括抗反轉錄病毒藥物及其它抗病毒藥物）之間因會競爭細胞內磷酸化途徑，故合用時可能導致療效下降甚至治療失敗，其中較為重要的例子包括利巴韋林與齊多夫定、司他夫定與齊多夫定或扎西他濱與拉米夫定的合用等[3]。

3 HIV/AIDS患者合并感染治療中的主要藥物相互作用

3.1 合并結核分枝桿菌感染

合并結核或非結核分枝桿菌感染是HIV/AIDS患者最常見的機會感染之一?？菇Y核藥物如利福平、利福布汀、異煙肼以及抗非結核分枝桿菌藥物如克拉霉素、阿奇霉素（該藥也常用于支原體、衣原體等非典型病原體和弓形體感染）等與蛋白酶抑制劑之間存在顯著的藥物相互作用，其中有些屬配伍禁忌。

利福霉素類藥物對肝臟和腸壁CYP酶系、尤其是CYP 3A4有誘導作用，會降低蛋白酶抑制劑的血藥濃度，導致治療失敗或潛在耐藥風險。其中，利福平的誘導作用最強，而利福布汀的誘導作用最弱。利福布汀作為CYP 3A4的底物，其血藥濃度可能因蛋白酶抑制劑而升高，從而導致毒性反應。利福平不應與阿扎那韋/利托那韋、茚地那韋、tipranavir/利托那韋、奈非那韋或安普那韋/利托那韋合用；與洛匹那韋/利托那韋合用時，洛匹那韋/利托那韋應增至每天2次、每次400/400 mg或800/200 mg；與沙奎那韋合用時應注意肝毒性風險。利福布汀與上述藥物合用時的劑量應減至隔天1次150 mg，也可采取其它減量方法[5]。

利福平會顯著降低奈韋拉平的血藥濃度、增加治療失敗和耐藥風險，故應避免合用。但HIV/肺結核治療如不包含利福平會顯著增加治療失敗、復發和病死率，故推薦使用奈韋拉平的患者合用利福布汀。利福平與依非韋侖合用時的藥動學改變不明確，兩藥可合用、但需密切觀察[1]。

利福平為葡萄糖醛酸酶誘導劑，會使raltegravir的血藥濃度下降，故此兩藥合用時raltegravir的劑量應增至每天2次、每次800 mg。利福平也可使齊多夫定的血藥濃度下降達47%，但臨床意義不明確，應予觀察。復方磺胺甲噁唑會抑制拉米夫定經腎小管排泄，使其血藥濃度升高44%，但因拉米夫定的不良反應輕微，故不需調整劑量。

利福布汀或異煙肼可降低伊曲康唑和氟康唑的血藥濃度，故不推薦它們合用。同樣，也不推薦利福平和伊曲康唑合用，與氟康唑合用時需酌情增加氟康唑的劑量。

3.2 合并真菌感染

伏立康唑與蛋白酶抑制劑同為CYP 3A抑制劑，合用時會產生顯著的藥動學改變。伏立康唑與洛匹那韋/利托那韋、安普那韋/利托那韋或大劑量利托那韋合用時的血藥濃度顯著下降，故禁止合用；與阿扎那韋、安普那韋或其它蛋白酶抑制劑合用時也需監測伏立康唑的血藥濃度[6,7]。

酮康唑與奈韋拉平或依非韋侖合用時的血藥濃度下降，不推薦合用；伊曲康唑或博沙康唑與依非韋侖合用時的血藥濃度變化不明確，不推薦合用；酮康唑或伊曲康唑與蛋白酶抑制劑/利托那韋合用時的血藥濃度上升，建議劑量不超過200 mg/d[7]。

卡泊芬凈為CYP 3A4底物，與依非韋侖、奈韋拉平、奈非那韋、苯妥英、利福平、地塞米松或卡馬西平等CYP 3A4誘導劑合用時的血藥濃度可能下降（資料有限），推薦劑量增加至70 mg/d。

3.3 與抗瘧藥合用

蒿甲醚/鹵泛群（halofantrine）與依非韋侖、奈韋拉平、依曲韋林同為CYP 3A4誘導劑，合用時應當密切監測抗瘧療效以及警惕抗反轉錄病毒治療療效下降和誘導耐藥的風險。

鑒于蛋白酶抑制劑、非核苷類似物、利福霉素類藥物、三唑類藥物等與CYP酶系的相互影響以及由此引起的藥物相互作用，上述藥物合用時存在一些配伍禁忌或需調整劑量。對藥物相互作用的認識有助于更好地制定抗反轉錄病毒治療方案和機會感染治療方案。

[1] Stephen CP, Keith DG. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections [J]. N Engl J Med, 2001, 344(13):984-996.

[2] Michael B, Fiona M, Concepta M, et al. Pharmacokinetics and potential interactions amongst antiretroviral agents used to treat patients with HIV infection [J]. Clin Pharmacokinet,1999, 36(4): 289-304.

[3] Pau AK, Boyd SD. Recognition and management of significant drug interactions in HIV patients: challenges in using available data to guide therapy [J]. Clin pharmacol ther,2010, 88(5): 712-719.

[4] Winston A, Boffito M. The management of HIV-1 protease inhibitor pharmacokinetic interactions [J]. J Antimicrob Chemother, 2005, 56(1): 1-5.

[5] Christopher KF, Cary RC, Anne MB, et al. Rifampin and rifabutin drug interactions [J]. Archinthern Med, 2002, 162(9):985-992.

[6] Yasmine N, Dominique L, Raoul H, et al. The enzymatic basis of drug-drug interactions with systemic triazole antifungals[J]. Clin Pharmacokinet, 2008, 47(12): 779-792.

[7] Roger JB, Jan-Willem CA, NIcole MB, et al. Clinical relevance of the pharmacokinetic interactions of azole antifungal drugs with other coadministered agents [J]. Clin Infect Dis, 2009, 48(10): 1441-1458.